上海肿瘤医院王中华晚期乳腺癌治疗20120509讲.ppt

转移性乳腺癌内科治疗进展 王中华2012 05 09讲课 AgeDistribution DatafromShanghaiCancerInstitute 5 yrdisease free 5 yrrecurrence Gainfromadjuvantchemotherapy 70 30 70 10 20 Riskreduction 30 20 10 30 33 Absolutebenefit 10 70 alwaysfree20 alwaysrecurred 超过2 3的乳腺癌复发为远处转移 远处转移 61 75 5年生存率41 3 对侧乳腺癌 9 11 5年生存率83 4 局部复发 16 28 5年生存率59 3 BIG BreastInternationalGroup Baumetal Lancet 2002 359 2131 Th rlimannetal NEnglJMed 2005 363 2747 晚期乳腺癌治疗目的 控制疾病 缓解症状提高患者的生活质量 延长高质量的生存期 全面评估 内分泌 化疗 乳腺癌的分子分型与内科治疗方法 LuminarA BER 和 或PR Her 2阳性 所有类型MBC受体三阴性 全身化疗针对所有类型的晚期乳腺癌 晚期乳腺癌的化疗发展史 1955 1965 1975 1985 1995 2005 2015 Cyclophosphamide1959 Methotrexate1971 Doxorubicin1974 Gemcitabine2004 Capecitabine1998 Lapatinib2006 Accessedon lineathttp www fda gov cder cancer druglistframe htm Docetaxel1996 Paclitaxel1994 Trastuzumab2000 Approvedspecificallyforfirst lineuseinMBC Nabpaclitaxel2005 Ixabepilone2007 Bevacizumab2008 5 FU1962 Platinums 晚期乳腺癌化疗适应证 病变发展迅速内脏转移 如肝 肺广泛转移无病生存期 DFS 2年ER和PR阴性既往内分泌治疗无效 化疗的应用方法 联合Vs 单药 A BVs A ORR TTP OS 或 联合Vs 序贯 A BVs A B TTP OS未显示有明显优势 联合化疗VS 单药 优先选择联合化疗 有广泛转移或 有临床症状 需要快速控制病情或 肿瘤进展迅速或 威胁生命的转移或 患者的耐受性较好优先考虑单药化疗 无重要脏器转移或 无临床症状或 转移部位少 辅助 首选 蒽环 蒽环类联合紫杉类AT 蒽环类CAF CEFAC EC 未化疗 CMF 复发转移性乳腺癌化疗药物选择原则 多西他赛联合卡培他滨TX紫杉醇吉联合吉西他滨GP 或 蒽环类及紫杉类治疗失败 卡培他滨 长春瑞滨 吉西他滨 铂类 伊沙匹隆 ABX First LineSecond LineDoxorubicin35 50 125 30 1Epirubicin52 68 28 Paclitaxel29 63 119 57 Docetaxel47 65 139 58 Capecitabine25 120 27 1Gemcitabine23 37 113 41 1Vinorelbine40 44 117 36 1EstevaFetal Oncologist2001 6 133 146 单药治疗MBC有效率 白蛋白结合型紫杉醇III期临床试验 试验设计 Gradisharetal JClinOncol 2005 23 7794 7803 MBC III期临床试验 注射用紫杉醇 白蛋白结合型 显著延长了患者的至肿瘤进展时间 Gradisharetal JClinOncol 2005 23 7794 7803 标准紫杉醇l n 224 注射用紫杉醇 白蛋白结合型 n 229 中位时间 23 0周 19 4 26 1 中位时间 16 9wks 15 1 20 9 无进展百分比 P 0 006风险比 0 75 周 081624324048566472808896 104 112 120 III期临床试验 毒性 Gradisharetal JClinOncol 2005 23 7794 7803 Capecitabine1 250mg m2BIDdays1 14 Docetaxel175mg m2day1 Docetaxel100mg m2day1 3 weeklycycles n 255 n 256 O Shaughnessyetal JClinOncol 2002 20 2812 2823 SO14999研究 多西他赛联合希罗达vs 多西他赛 R 主要研究终点 TTP Gemzar1 250mg m2BIDdays1 8 Paclitaxel175mg m2day1 Paclitaxel175mg m2day1 3 weeklycycles n 529 O Shaughnessyetal JClinOncol 2002 20 2812 2823 JHQG研究设计紫杉醇联合吉西他滨vs 紫杉醇 R 主要研究终点 TTP 蒽环类和紫杉类均耐药乳腺癌的化疗 希罗达伊沙匹隆 Ixabepilone 希罗达 2B NVB GEMNVB 希罗达NVB DDP CBPGEM DDP CBP phaseIIISpanishBreastCancerResearchGroup GEICAM trial疗效 毒副作用 GEM NVBvs NVBG3 4ANC下降66 vs 44 p 0 0074 ANC减少性发热11 vs 6 p 0 15 非血液学毒性两组无显著差异 蒽环和紫杉类治疗失败 GEM NVBvs NVB LancetOncology2007 8 219 225 gemcitabine1200mg m2days1and8vinorelbine30mg m2days1and8q21d vinorelbine30mg m2days1and8q21d PD 252ptsMBCpretreatedwithanthracyclinesandtaxanes Epothilone Ixabepilone BMS 247550 Bristol MyersSquibb NewYork NY ActivityinmultipletumormodelsLowsusceptibilitytotumorresistancemechanismsMRPandP gpeffluxpumps tubuilnoverexpression tubuilnmutationsAntitumoractivityintaxaneresistancemodels S cellulosum EpothiloneB Ixabepilone 59 36 23 22 35 12 41 StudyDesign International Randomized PhaseIIItrial BMS046 Ixabepilone40mg m2IVover3hrsDay1 every3wks Capecitabine1000mg m2orallyBIDDays1 14 every3wks Capecitabine1250mg m2orallyBIDDays1 14every3wks PatientswithmetastaticorlocallyadvancedbreastcancertoanthracyclinesPRE RESISTANTandtaxaneRESISTANT StratifiedbyvisceralmetastasespreviousMBCchemotherapyanthracyclineresistancestudysite PD IxabepilonePlusCapecitabinevsCapecitabineAlone IxabepilonePlusCapecitabinevsCapecitabineAlone Overallresponserate I CvsC 35 vs14 P 0001 PFSbenefitforcombinationarm 5 8vs4 2mos 辅助化疗后快速复发 5 6vs 2 8mos 2008SABCS Asdeterminedbyindependentradiologicreview Months ProportionProgressionFree 4 0 8 12 16 20 24 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 28 32 36 PFSbyIndependentRadiologicReview Capecitabine Ixabepilone Capecitabine HR 0 75 95 CI 0 64 0 88 P 0003 VahdatLT etal ASCO2007 Abstract1006 Grade3 4peripheralneuropathy 23 forixabepilonepluscapecitabinevs0 forcapecitabinealone感觉神经 累积性 可逆性中位恢复至G1or基线 6weeks Morehematologictoxicityobservedinixabepilonearm IxabepilonePlusCapecitabinevsCapecitabineAlone October22 2007FDAApprovesIxempra ixabepilone Bristol MyersSquibb forAdvancedBreastCancerPatientsTheU S FoodandDrugAdministrationhasapprovedIxempra ixabepilone anewanti cancertreatment foruseinpatientswithmetastaticorlocallyadvancedbreastcancerwhohavenotrespondedtocertainothercancerdrugs 何时停药 治疗越长越好 效不更方至病情进展或不可耐受的毒性选择其中一个药物用至进展或不可耐受的毒性更换其他一种化疗药希罗达 PLD更换成内分泌治疗耐受性好 作用机制不同 减少耐药停止用药 6 8周期后 观察定期复查 进展再给予处理 三种不同剂量多西他赛治疗MBC P 0 05 Paclitaxel 200mg m2 d2 Epirubicin 90mg m2 d1orDoxorubicin 50mg m2 d1 every3weeks6 8cyclesN 459 CR PR SD Paclitaxel175mg m2 nofurtherchemotherapy every3weeks8cycles HR HT Paclitaxelmaintenance JCO 2006 R GennariA etal JCO 2006 3912 8 N 215 255 Theprimaryendpoint PFS GennariA etal JCO 2006 3912 8 MANTA1study PossibleExplanationforMANTA1study Paclitaxelmaintenance Useofconcurrentendocrinetherapyin60 ofhormonereceptor positivepatientsControlarmpatientsactualreceivedmaintenancehormonaltherapyTheconcurrentofchemoandhormonalmayreducetheefficacyToxicityofpaclitaxelSensoryneuropathygrade2occurredin26 grade3in6 andgrade4in2 ofthepatientsinmaintenancegrade ANC 24 GEICAM2001 01Study PhaseIIItrial 288ptsMBC 2008ESMO observation PLD40mg m2q28d 6 一线 CR PR SD AT 50 75 6 155pts 78pts 77pts R A ADMT TXTPLD 脂质体ADM Statisticallysignificant assessedinfutilityanalysis RandomizedStudiesofChemotherapyDurationinMBC MBC的化疗 为何用 目的何时用 适应症怎么用 方法 联合 单药 用何药 三级选用 蒽环 蒽环耐药 蒽环及紫杉均耐药 何时停 五种措施 生物靶向治疗 与化疗联合 Targetedtherapiesforbreastcancer mTOR Tam AI Her 2阳性MBC Herceptin Lapatinib HER2阳性定义 IHC3 CISH FISH 或 或 免疫组织化学法 IHC 色素原位杂交法 CISH 荧光原位杂交法 FISH Hercetpin单药治疗晚期乳腺癌的疗效 HO649gHO551gHO650 关键试验 期 关键试验 N intent to treat 22246114 CR817 PR26423有效率15 11 26 中位缓解期 月 9 16 618 8中位生存期 月 131424 4 Herceptin联合化疗一线治疗Her 2阳性MBC H Herceptin T TXT P PAX C CBP X Xeloda 曲妥珠单抗联合泰索帝 同时还是序贯使用 HERTAX Bontenbaletal ASCO2008 Abstract1014 99例HER2 一线M 主要目的 PFS次要目的 RR OS 曲妥珠单抗每周 泰索帝100mg m 曲妥珠单抗每周 随机 泰索帝100mg m 序贯 PD Lapatinib 针对Her 2阳性MBCFDA于2007 3 13批准上市规格250mg 150 Lapatinib TargetingEGFRandHER2 LapatiniboraltyrosinekinaseinhibitorofErbB1andErbB2BlockssignalingthroughEGFRandHER2homodimersandheterodimersMayalsopreventsignalingbetweenErbB1 ErbB2andotherErbBfamilymembers RusnakDW etal MolCancerTher 2001 1 85 94 XiaW etal Oncogene 2002 21 6255 6263 GeyerCE etal ASCO2006 ClinicalScienceSymposium EGF100151 Lapatinib CapecitabineinAdvancedBreastCancer 到疾病进展时间 ITTPopulation 70 20 40 60 80 0 100 10 20 30 40 50 60 0 Time weeks PatientsProgressionFree EGF100151 GeyerCE etal NEnglJMed2006 355 26 2733 2743 GBG 26 曲妥珠单抗加希罗达vs 希罗达 延长TTP近3个月 8 2mvs 5 6mP 0 05 EGF104900 曲妥珠单抗加拉帕替尼vs 拉帕替尼 显著延长TTP 2 8mvs 1 9mP 0 008 含曲妥珠单抗一线治疗Her 2阳性MBC进展后 vonMinckwitzGetal JClinOncol2008 26 May20Suppl abs1025 O ShaughnessyJetal JClinOncol2008 26 May20Suppl abs1015 PCH或wPCH 贝伐单抗 Paclitaxel BevacizumabinMBC E2100 N 715Locallyrecurrentor1st lineMBC 值得关注的是贝伐单抗组有更多感染 3 4级的高血压 蛋白尿 头痛 心脑血管局部缺血 Milleretal NEnglJMed 2007 357 2666 2676 Results Paclitaxel90mg m2d1 8 15q4w Paclitaxel90mg m2d1 8 15q4w bevacizumab10mg kgd1 15 Yellowtextindicatesstatisticallysignificantvalues R Docetaxel BevacizumabinMBC AVADO N 705Locallyrecurrentor1st lineMBCStratification RegionPriortaxane timetorelapsesinceadjuvantchemoMeasurablediseaseHRstatus R Docetaxel100mg m2 Placeboq3w Docetaxel Bevacizumab7 5mg kgq3w Docetaxel Bevacizumab15mg kgq3w Bevacizumabcontinuedtodiseaseprogression allptsgivenoptiontoreceivebevacizumabwith2nd linechemo docetaxeladministeredformaximumof9cycles Milesetal ASCO2008 Late BreakingAbstract1011 PhaseIIIStudies E2100andAVADO Milleretal NEngJMed 2007 Milesetal ASCO2008 LBA 1011 Yellowtextindicatesstatisticallysignificantvalues E2100andAVADOSafetydata Milleretal NEngJMed 2007 Milesetal ASCO2008 LBA 1011 VTE noincreaseinbevacizmabarmineitherstudy OngoingPhaseIIITrialsEvaluatingBevacizumabinFirst LineMBC GEICAM2006 11 AVEREL HER2 DiseaseTrastuzumab containingregimens Hormonaltherapy RIBBON1 RIBBON1 RIBBON1 Capecitabine AVADO Single agenttaxanetherapy Anthracycline basedchemotherapy Bevacizumab 晚期乳腺癌的内分泌治疗 针对LuminalA B的MBCER PR ER 或PR 内分泌治疗与化学治疗 内分泌改变肿瘤的内环境来抑制其生长对正常细胞影响小 副作用小2 8周起效 缓解期长不需要升白 止吐等支持治疗治疗费用较低 化疗阻断肿瘤复制来杀死肿瘤细胞对正常细胞有杀伤 副作用大1 2周起效 缓解期短常需要升白 止吐等支持治疗治疗费用一般较高 晚期乳腺癌内分泌治疗适应证 患者年龄 35岁无病生存期 DFS 2年骨和软组织转移 无症状的内脏转移ER和 或PR阳性 晚期乳腺癌的内分泌治疗 月经状况治疗药物绝经前戈舍瑞林 Goserelin zoladex 亮丙瑞林 Leuprolideacetate 绝经后瑞宁得 Anastrozole 来曲唑 Letrozole 依西美坦各种年龄他莫昔芬 孕激素 阿那曲唑的一线疗效优于TAM Arimidex anastrozole versusTamoxifenfortheFirst lineTreatmentofAdvancedBreastCancerinPostmenopausalWomenfromTrials0030and0027KnowntobeReceptor positive 025试验设计 来曲唑vs 他莫昔芬作为晚期一线治疗 Mouridsenetal JClinOncol 2001 19 2596 试验人群 绝经后 局部晚期或局部复发或转移的乳腺癌 ER和 或PgR阳性或未知 来曲唑的一线疗效优于TAM 非甾体类AI失败后的内分泌治疗MBC 芳香化酶抑制剂作用机理 非甾体VS甾体 雄激素 非甾体类 抑制剂 eg anastrozole letrozole 芳香化酶 甾体类 灭活剂 eg exemestane Geisleretal ClinCancerRes 1998 4 2089 93 EFECT EvaluationofTreatmentOptionsFollowingAIFailure FulvestrantIMinjectionloading doseregimen n 351 Exemestane25mg dayorally n 342 Postmenopausalwomenwithhormonereceptor positive progressing recurringadvancedbreastcancerafternonsteroidalAI N 693 Progression death orwithdrawal Fulvestrantloading doseregimencomprised500mgonDay0 250mgonDays14and28 and250mgmonthlythereafter GradisharW etal SABCS2006 Abstract12 EFECT SimilarTTPinPatientsTreatedWithFulvestrantorExemestane GradisharW etal SABCS2006 Abstract12 Exemestane 3 7monthsFulvestrant 3 7monthsP 65 绝经后MBC的内分泌治疗 一线 二线 三线 TAM 孕激素 雄激素 AI TAM 孕激素 辅助 AI 孕激素 氟维司群 TAM 1985 2002 新方向靶向联合内分泌 2008SABCS EGF30008 拉帕替尼联合来曲唑随机 期临床 2008SABCS PFS P 拉帕替尼 L 来曲唑T TAM 绝经后ER PR阳性MBC一线 受体三阴性乳腺癌 T