阿伐那非合成

精品文档 1欢迎下载 田边三菱制药原研的世界专利第田边三菱制药原研的世界专利第 W0200183460W0200183460号 第号 第 WO200119802WO200119802号和美国专利第号和美国专利第 US6656935US6656935号号 下载此专利下载此专利 报道了报道了阿伐那非阿伐那非及其类似物的制备方法 及其类似物的制备方法 该方法是 通过以甲硫基脲 和乙氧次甲基丙二酸二乙酯环合得到4 羟基 2 甲硫基嘧啶 5 羧酸乙酯 经三氯氧磷氯化得到4 氯 2 甲硫基嘧啶 5 羧酸乙 酯 取代反应后得到4 3 氯 4 甲氧基苄胺基 2 甲硫基嘧啶 5 羧酸乙酯 用过氧苯甲酸氧化得到4 3 氯 4 甲氧基苄胺基 2 甲磺酰基 嘧啶 5 羧酸 乙酯 亲核加成反应后生成4 3 氯 4 甲氧基苄基 氨基 2 2 羟甲基 1 吡咯烷基 嘧啶 5 羧酸乙酯 水解后酰化反应制得阿伐那非 Avanafil 精品文档 2欢迎下载 精品文档 3欢迎下载 苏州明锐医药科技有限公司的专利第苏州明锐医药科技有限公司的专利第201310195854 5201310195854 5号 授权公告号 号 授权公告号 CN103265534ACN103265534A 从从 下载次专利下载次专利 报道了阿伐那非的制备方法 报道了阿伐那非的制备方法 以胞嘧啶为原料 和3 氯 4 甲氧基苄溴发生取代反应 生成 N 3 氯 4 甲氧基苄基 胞嘧啶 经过碘代反应并和侧链 N 2 甲基嘧啶 甲酰胺发生加成 反应生成 6 3 氯 4 甲氧基苄胺基 1 2 二氢嘧啶 2 酮 5 N 2 嘧啶基甲基 甲酰胺 与 S 羟甲基吡咯烷发生缩合反应制得阿伐那非 Avanafil 精品文档 4欢迎下载 精品文档 5欢迎下载 制备阿伐那非制备阿伐那非 StendraStendra Avanafil Avanafil 的具体实施方式的具体实施方式 N 3 氯 4 甲氧基苄基 胞嘧啶 于三口瓶中加 入胞嘧啶 2 22g 20mmol 三乙胺 2 0g 20mmol 碘化钾 0 2g I eq 和无水乙醇50mL 升温至50 55 C 搅拌至体系溶解均一 缓慢 滴加3 氯 4 甲氧基苄溴 III 5 60g 24mol 至反应液中 升温至80 C 继续反应3小时 TLC 检测反应结束 降至室温 过滤除去三乙胺氢溴酸盐 滤 液用盐酸调节 PH 至 4 5 减压回收乙醇 剩余物用乙酸乙酯重结晶 得到类白色固体 N 3 氯 4 甲氧基苄基 胞嘧啶4 78g 收率90 2 6 3 氯 4 甲氧基苄胺基 1 2 二氢嘧啶 2 酮 5 N 2 嘧啶基甲基 甲酰胺 于微波反应器中加入 N 3 氯 4 甲氧基苄基 胞嘧啶 2 56g 10 mmol 碘 3 04g 12mmol 和2 0M 氢氧化钠溶液50mL 300W 微波辐射5分钟 冷却至室 温 有白色固体析出 过滤 干燥后 加入乙二醇二甲醚50mL 溶解并转 移至三口反应瓶中 加入四水合醋酸镍 25mg 0 lmmol 三 2 4 二叔丁基 苯 氧基磷 64mg 0 lmmol 甲醇钠 1 08g 20mmol 和 N 2 甲基嘧啶 甲酰胺 IV 4 llg 30mmol 氮气保护下 加入升温至110 C 搅拌反应10小时 TLC 检测反应结束 将反应液倾至50mL 饱和氯化铵溶液中 用乙 酸乙酯萃取三次 合并有机相 无水硫酸镁干燥 减压回收溶剂 剩余物用丙酮重结 晶得白色固体6 3 氯 4 甲氧基苄胺基 1 2 二氢嘧啶 2 酮 5 N 2 嘧啶基甲基 甲酰胺3 35g 收率为 83 8 阿伐那非 Stendra Avanafil 氮气保护下 于三口瓶中加入6 3 氯 4 甲氧基苄胺基 1 2 二氢嘧啶 2 酮 5 N 2 嘧啶基甲基 甲酰胺 2 0g 5mmol 苯并三氮唑 1 基氧基三 二甲基氨基 磷鐵六氟磷酸盐 BOP 3 31g 7 5mmol 和乙腈25mL 搅拌下 滴加1 8 二氮杂双环 5 4 0 一 7 烯 DBU 1 15g 7 5mmol 滴毕 室温反应 12 小时 升温至 60 C 继续反应12小时 减压蒸馏除去溶剂 加入乙酸乙酯50mL 溶解 并用2M 氢氧化钠10mL 洗涤 分出有机相 干燥 减 压浓缩 残余物用 50mL 四氢呋喃溶解 加入 S 羟甲基吡咯烷 0 61g 6mmol 和氢化钠 0 16g 6mmol 升温至65 C 搅拌反应5小时 TLC 监测反应结束 用饱和食盐水淬灭反应 分出有机相 干燥 减压蒸馏回收溶剂 所得固体用甲醇重结晶 得白色固体阿伐那非1 96g 收率为81 3 北京澳合药物研究院有限公司北京澳合药物研究院有限公司 北京四环制药有限公司和吉林德通医药科技有限公司的专利第北京四环制药有限公司和吉林德通医药科技有限公司的专利第201410075978201410075978号 申请公布号 号 申请公布号 CN103833736ACN103833736A 下载次专下载次专 利利 报道了阿伐那非的制备方法 报道了阿伐那非的制备方法 其特征在于 将4 3 氯 4 甲氧基苄基氨基 5 乙氧基羰基 2 甲硫基嘧啶依次进行水解 缩合 氧化 取代反应 制得阿伐那非 Avanafil 该 方法具有操作简便 产品质量易于控制 反应收率高 产品纯度高 成本 精品文档 6欢迎下载 精品文档 7欢迎下载 制备阿伐那非制备阿伐那非 Stendra Avanafil Stendra Avanafil 的具体实施方式的具体实施方式 中间体 YP 1的制备 将4 3 氯 4 甲氧基苄基氨基 5 乙氧基羰基 2 甲硫基嘧啶 5g 溶于乙醇 15ml 中 加入纯化水 5ml 和氢氧化钠 1 1g 回流搅 拌 I 小时 TLC 监测至原料消失后 减压浓缩乙醇至干 用浓盐酸调节 PH6 7 析出固体后抽滤 收集固体干燥 制得中间体 YP 1 4 2g 收率 90 中间体 YP 2的制备 室温下 将4 3 氯 4 甲氧基苄基氨基 5 羧基 2 甲硫基嘧啶 4 0g 2 氨基甲基嘧啶 2 2g EDCI 2 8g 和 N 羟基苯并三氮唑 1 9g 加入到 DMF 40 mL 中 揽祥10小时 TLC 检测至反应完毕后 将反应液倒入水中 用乙酸乙酯卒取 合并有机相 依次用饱和食盐水 饱和碳酸氢 钠溶液洗漆 无水硫酸钠 干燥后 过滤 滤液减压浓缩 残留物重结晶后 制得中间体 YP 2 4 3g 收率85 中间体 YP 3的制备 0 C 下 在4 3 氯 4 甲氧基苄基氨基 5 N 2 嘧啶基甲基 氨基甲酰基 2 甲硫基嘧啶 4g 的二 氯甲 烷 50ml 溶液中加入间氯 过氧苯甲酸 2 5g 搅拌2小时 反应液用饱和碳酸氢钠溶液 饱和食盐水洗漆后 无水硫酸钠干燥 过滤 减压浓缩 反应液后 制得中间体 YP 3 3 8g 收率92 阿伐那非的制备 0 C 下 将4 3 氯 4 甲氧基苄基氨基 5 N 2 嘧啶基甲基 氨基甲酰基 2 甲基亚磺酰基嘧啶 3g 和三乙胺 0 8g 溶于 THF 40mL 中 加入 L 脯氨醇 0 8g 室温搅拌2小时 TLC 监测至反应结束 减压浓缩反应液 加入乙酸乙酯和水 分层 有机相用饱和食盐水洗 涤 无水硫酸钠干 燥后 过滤 滤液减压浓缩 浓缩物经甲醇重结晶 制得白色粉末阿伐那非2 9g 收率91 商品名 Stendra 美国 Spedra 欧盟 Zepeed 韩国 通用名 Avanafil 别名 TA 1790 中文名 阿伐那非 英文化学名 4 3 chloro 4 methoxybenzyl amino 2 2S 2 hydroxymethyl pyrrolidin 1 yl N pyrimidin 2 ylmethyl pyrimidine 5 carboxamide 中文化学名 4 3 氯 4 甲氧基苄基 氨基 2 2 羟甲基 1 吡咯烷基 N 2 嘧啶基甲基 5 嘧啶甲磺酰胺 CAS 登录号 330784 47 9 适应症 勃起功能障碍 ED 作用机制 5型磷酸二酯酶抑制剂 批准时间 2012年4月27日 美国 进口药品注册标准 暂无 进口药品注册证号 暂无 美国专利号码 US6656935 从 下载次专利 US7501409 精品文档 8欢迎下载 专利有效期 2020年9月13日 US6656935 2023年5月5日 US7501409 药物公司 VIVUS 制药公司 Auxilium 制药公司 来源 来源 发明公布 一种阿伐那非的制备方法 申请公布号 CN103833736A 从 下载次专利 申请公布日 2014 06 04 申请号 2014100759784 申请日 2014 03 04 申请人 北京澳合药物研究院有限公司 北京四环 制药有限公司 吉林德通医药科技有限公司发明人 程晓峰 马良 张威 王龙 霍 彩霞 黄晓霞 张洋 地址 100043 北京市石景山区古城西街33号笛浩生物创新基地 A 座三层 摘要 本发明涉及一种阿伐那非的制备方法 其特征在于 将4 3 氯 4 甲氧基苄基氨基 5 乙氧基羰基 2 甲硫基嘧啶依次进行水解 缩合 氧化 取代 反应 制得阿伐那非 该方法具有操作简便 产品质量易于控制 反应收率高 产品纯度高 成本低 适合工业化生产等优点 Cheng Xiaofeng Ma Liang Zhang Wei Wang Long Huo Caixia Huang Xiaoxia Zhang Yang Method for preparing avanafil Faming Zhuanli Shenqing 2014 CN103833736 A 20140604 发 明公布 一种阿伐那非的精制工艺 申请公布号 CN103819460A 申请公布日 2014 05 28 申请号 2014100994248 申请 日 2014 03 18 申请人 南京正科制药有限公司 发明人 徐卓业 祁艳 地址 210038 江苏省南京市经济技术开发区新港大道惠美路3号 摘要 本发明公开了一种阿伐那非的精制工艺 该工艺可有效去除阿伐那非酸及相关杂质 精制后的阿伐那非可达99 9 以上 Xu Zhuoye Qi Yan Process for refining avanafil for treating erectile dysfunction Faming Zhuanli Shenqing 2014 CN103819460 A download pdf file from 20140528 Li Zhiqiang Wang Shenyong Wang Xiaojun Hu Juankai Avanafil intermediate A avanafil intermediate B and method for synthesizing avanafil intermediate A avanafil intermediate B and avanafil Faming Zhuanli Shenqing 2014 CN103483323 A 20140101 Su Xianbin Guo Jiasai Jin Kaijun Dong Haijun Solid phase preparation method of avanafil applied in treatment of male erectile dysfunction Faming Zhuanli Shenqing 2013 CN103435599 A 20131211 Xu Xuenong Method for preparing Avanafil Faming Zhuanli Shenqing 2013 CN103265534 A 20130828 发明授权 阿伐那非的制备方法 授权公告号 CN103265534B 从 下载次专利 授权公告日 2014 07 23 申请号 2013101958545 申请 日 2013 05 23 专利权人 苏州明锐医药科技有限公司 许学农 发明人 许学农 地址 215000江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢1305室 专利 代理机构 苏州慧通知识产权代理事务所 摘要 本发明揭示了一种阿伐那非 Avanafil I 的制备方法 其以胞嘧啶 Cytosine 为起始原料 依次通过与侧链3 氯 4 甲氧基苄卤素 III N 2 甲基嘧啶 甲酰胺 IV 和 S 羟甲基吡咯烷 II 进行取代 卤代加成以及缩合反应 即可得到目标产物阿伐那非 I 该制备方 法原料易得 工艺简洁 精品文档 9欢迎下载 经济环保 适合工业化放大的要求 Xu Xuenong Method for preparing avanafil Faming Zhuanli Shenqing 2013 CN103254180 A 20130821 发 明授权 一种阿伐那非的 制备方法 授权公告号 CN103254180B 授权公告日 2014 07 23 申请号 2013101961073 申请 日 2013 05 23 专利权 人 苏州明锐医药科技有限公司 许学农 发明人 许学农 地址 215000江苏省苏州市工业园区联丰商业广场1幢 1305室 专利代理机构 苏州慧通知识 产权代理事务所 摘要 本发明揭示了一种阿伐那非 Avanafil I 的制备方法 包括如下步骤 6 氨基 1 2 二氢嘧啶 2 酮 5 羧酸乙酯 XII 和3 氯 4 甲氧基苄氯 XIII 发生取代反应 生成6 3 氯 4 甲氧基苄胺基 1 2 二氢嘧啶 2 酮 5 羧酸乙酯 IXV 化合物 IXV 与 S 羟甲基吡咯烷 II 缩合生成4 3 氯 4 甲氧基苄基 氨基 2 2 羟甲基 1 吡咯烷基 嘧啶 5 羧酸乙酯 XI 该化合物 XI 经过水解并与侧链2 甲胺基嘧啶 IV 发生酰化反应制得阿伐 那非 I 该制备方法工艺简洁 经济和环保 适合工业化放大的 要求 Xu Xuenong Method for preparing avanafil Faming Zhuanli Shenqing 2013 CN103254179 A 20130821 Sugimoto Masaaki Kitaoka Kenichi Saito Yasunori Uemura Katsuji Orally rapidly disintegrating tablet and process for producing same PCT Int Appl 2010 WO2010061846 A1 20100603 Koichiro Yamada Kenji Matsuki Kenji Omori Kohei Kikkawa A tablet has an acid with reduced solubility in the neutral and alkaline regions is used for treating sexual disorders erectile dysfunction US patent number US7501409 B2 download pdf file from Also published as CA2420461A1 CA2420461C EP1316316A1 EP1316316A4 EP1316316B1 US20030195220 WO2002020058A1 Publication date Mar 10 2009 Original Assignee Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Serno Peter Haning Helmut Reetz Frank Intravenous formulations of PDE 5 inhibitors PCT Int Appl 2006 WO2006074872 A1 20060720 Yamada Koichiro Matsuki Kenji Omori Kenji Kikkawa Kohei Preparation of heterocyclic compounds as selective phosphodiesterase V inhibitors U S Pat Appl Publ 2004 US20040142930 A1 20040722 Place Virgil A Wilson Leland F Doherty Paul C Hanamoto Mark S Spivack Alfred P Gesundheit Neil Bennett Sean R Doherty Jane Treatment of female sexual dysfunction with phosphodiesterase inhibitors U S Pat Appl Publ 2004 US20040014761 A1 20040122 Koichiro Yamada Kenji Matsuki Kenji Omori Kohei Kikkawa Aromatic nitrogen containing 6 membered cyclic compounds US patent number US6656935 B2 download pdf file from Also published as CA2383466A1 CA2383466C CN1374953A CN102584799A DE60034239D1 DE60034239T2 EP1219609A1 EP1219609A4 EP1219609B1 US6797709 US20030032647 US20030229095 精品文档 10欢迎下载 WO2001019802