《中药新药工艺研究》PPT课件.ppt

第二节制备工艺研究的特点 原则和一般程序 制备工艺研究的最终目标是得到一个安全 有效 稳定 可控并具一定商品性的产品 而影响制备工艺及其最终产品质量的因素多而复杂 包括处方组成 原料质量 提取 纯化工艺 浓缩 干燥技术 剂型 辅料 制剂工艺等 考核一个制备工艺的优劣 不仅考核最终产品的安全 有效性 同时还要考核原辅料 溶剂的成本 生产工艺的繁简 最终产品的生产成本等 因此 制备工艺研究是一项多方面综合考查的系统工程 二 制备工艺研究的原则 1 中药制备工艺必须具有中医药学特色研究中药制备工艺 必须在中医药理论指导下进行 要保存各药的药性 实现君药的特性 以便达到服务于中医临床的目的 2 制备工艺必须具有时代特色中药的处方大多来源于古代文献或中医临床验方 新药研制的目的就是要使传统中药现代化 所以新药的制备工艺必须具有时代的特色 因此 在制备工艺研制过程中应尽量采用新技术 新工艺 新辅料 新设备 以提高中药制剂研究水平 三 制备工艺研究的一般程序 1 处方筛选2 剂型选择3 工艺筛选4 包装选择5 临床实验用药品的制备工艺 制备方法 6 中试 制备临床实验用药及各种考核样品3 5批以上 考核 修改工艺配套设备初步核算成本 7 生产用制备方法 第三节剂型的筛选 一 剂型与药物疗效的关系1 剂型对中药制剂稳定性的影响2 剂型对有效成份的溶出和吸收的影响 1 剂型不同 辅料结构不同 载药形式不同 释放药物的方式与速度不同 其起效时间 达峰时间 作用强度有明显的差别 2 给药途径不同 吸收速度 起效时间有明显差别 静脉 吸入 肌注 皮下 直肠或舌下 口服 尿中排泄 二 剂型选择原则 1 根据临床治疗疾病的需要急性用药宜速 可采用 汤剂 气雾剂 栓剂 微型灌肠剂 注射剂等 慢性病用药宜和缓 持久 常用 丸剂 片剂 内服膏剂 混悬剂或其他长效制剂 皮肤病病灶在表 多用软膏 硬膏 糊剂 涂膜剂 洗剂等 某些腔道疾病 如痔疮 瘘管 阴道炎等可用栓剂 条剂等 例 复方白降丹胶囊 制备流程白降丹苦参等其他药物研细混合粉碎 过100目筛细粉细粉混匀 填入00号胶囊辐射灭菌成品 本制剂存在的问题 1 白降丹以粉末形式混入其他药中 一是很难混匀 二是胶囊崩解后药粉直接分布于宫颈壁粘膜上 局部浓度高 而白降丹腐蚀能力强 极易导致损伤 2 苦参等药物为100目粉 一是细度不够 对粘膜刺激性大 二是有效成分难以溶解 显效慢 三是药材中构材物质 囊壳难于排出 2 根据药物及其有效成份的性质如雷丸素 是蛋白分解酶 治疗蛔虫及绦虫 60 加热30min 其作用多被破坏 加热1小时作用完全消失 碱性溶液作用强 可做成肠溶制剂 在研制新制剂时 首先应分析处方 查阅每味药的成分 实验时必须先预试 同时应同步检查有效成分存在情况 也要做临床观察 不可先定剂型 后拟处方 3 根据工厂技术水平和生产条件 第四节工艺路线选择的依据 药物的性质制剂剂型及新药类别的要求生产可行性及生产成本 一 药物的性质 根据药物的性质制定出合理的工艺路线才能提取出所需要的成分 清热解毒方中的黄芩 其抗菌有效成分是黄芩苷 用水提取时 应沸水投料 将药材中的黄芩酶先灭活 二 剂型需要 1片剂 颗粒剂 胶囊剂等固体制剂为了造型需要 常需要填充剂 为了节省原料和保存药效 可将方中部分药材粉碎成细粉代替淀粉等填充剂 如四君子颗粒剂 生产可行性及成本核算1 应具有可行性 如当归补血口服液方中药物当归 黄芪 2 应具可操作性 3 消耗少 成本低 第五节工艺条件的筛选 一 工艺条件的研究原则 一 研究工作要有系统性1 要按工艺路线确定的顺序 依先后次序逐一进行 不可遗漏 也不可颠倒 2 要对每个环节的主要影响因素进行全面研究 3 对每个因素要进行三个水平或更多水平的比较研究 通过实验取得数据 将数据进行统计学处理找出好的好的因素和水平 如有一清热解毒的胶囊剂 开题就规定工艺路线为全方药物用50 乙醇回流2次 每次1h 药物回收乙醇 取适量淀粉 采用一步法制粒 分装 检验 包装即成 未作研究直接用此规定的工艺按中试投料三批 制得样品供研究质量标准 初步稳定性 主要药效 毒理等实验 待评审时提出需要补充工艺条件研究资料 其中包括醇提工艺条件 方中主要成分为苷类及黄酮类 80 乙醇浸出物评价指标 醇提正交试验表头设计 表2醇提正交试验 表3醇提正交试验 二 试验研究用原材料要保持一致性 1 本品种2 药用部位3 产地4 采用季节5 加工6 规格等级6 主要有效成分含量 三 试验操作应规范化 例如 测水提液中固形物的百分含量 又称干膏收率 时 取煎液50ml置蒸发皿中 蒸干 恒重后称量 干膏中0 015g 若用分析天平 称这样大的蒸发皿不恰当 若用普通台秤 又无法称准0 015g 这种试验无可操作性 二 工艺条件筛选的方法 1 全面 单因素 试验法2 正交试验法3 均匀设计三 筛选试验中评价指标的选择1 水浸出物2 有机溶剂浸出物3 大类成分4 指标成分含量 第六节提取 纯化工艺研究 一 粉碎是指借机械力将大块固体物质碎成规定细度的操作过程 也可是借助其他方法将固体药物碎成微粉的操作 1 确定粉碎药物原粉入药 所有药物都要进行粉碎 需要提取药物 一般有一定粉性的根 根茎 茎木类 皮类需要粉碎 含糖量高的药材需要切成饮片 全草类可以切碎 2 粉碎程度原粉入药一般粉碎成140目或180目 有些需要水飞 提取药材一般粉碎成粗粉 过10目筛 对于不溶于水的药物如朱砂 珍珠等可在大量水中 利用颗粒的重量不同 细粒悬浮于水中 而粗粒易于下沉 分离 得以继续粉碎 3 粉碎方法 1 干法粉碎 混合粉碎 对处方中含粘性 油性或动物的皮 肉 骨等特殊药料的 尚可采用串料 串油 蒸罐等粉碎技术 单独粉碎 一般贵重细料 毒性药物 树脂 树胶类药物 质地坚硬药物 单独提取的药物等需单独粉碎 麦冬 需要串料粉碎 2 湿法粉碎 系指往药物中加入适量水或其他液体并与之一起研磨粉碎的方法 即加液研磨法 通常选用的液体是以药物遇湿不膨胀 两者不起变化 不妨碍药效为原则 包括水飞法和加液研磨法 3 低温粉碎 树脂 树胶类药物如乳香 没药等 糖分 粘液质 胶质含量较高的药物如玉竹 熟地 牛膝等可采用该法粉碎 4 超微粉碎 气流式超微粒粉碎机 4 粉碎机械 小型截切式磨粉机 锤击式粉碎机 榔头机 柴田式粉碎机 万能粉碎机 万能磨粉机 球磨机 羚羊角粉碎机 流能磨 即气流粉碎机 超微粉碎机 4 细粉收率 在粉碎时 要考察细粉收率 对复方药物来说尤为重要 因为某些药材出粉率太低 会导致处方比例的变化 应单独粉碎 一般根 根茎 茎木类药材要求出粉率达95 以上 全草类 花类药材要求达到90 以上 二 提取 1 提取药物一般药物均可进行提取 但下列药物可考虑原粉入药 贵重药物 用量极少的药物 某些矿物药 2 提取方法 浸渍法 煎煮法渗漉法 回流提取法 水蒸汽蒸馏 超临界流体萃取超声波提取法 3 提取需用的溶媒的种类 用量 水溶性和极性较大的成份常用水和不同浓度的乙醇 低极性成份可选用丙酮 乙醚 氯仿 乙酸乙酯 脂肪油 汽油等 溶媒用量视不同药材而定 一般根 根茎 茎木类等比重较大的药材 以水为溶媒用量为药材量的6 10倍 全草类 花类等比重较小的药材 用量为药材量的8 12倍 以有机溶剂为溶媒可适当减少 4 提取工艺条件 必须对提取工艺条件进行筛选 常用正交试验或均匀设计等试验筛选最佳工艺 考察因素包括浸泡时间 溶媒用量 提取次数 提取时间 提取温度等 可选择主要因素进行考察 5 固液分离6 浓缩 蒸发法 减压浓缩 薄膜浓缩 离心式 外循环式 强制循环式等 注意在浓缩中要规定温度 时间 测定比重或总固体量或某指标性成份的含量 7 精制 溶剂萃取法 沉淀法 大孔吸附树脂色谱法 离子交换树脂色谱法 聚酰胺色谱法 葡聚糖凝胶色谱法 膜分离技术 超速离心法 8 干燥 烘干法 真空干燥法 喷雾干燥法 冷冻干燥法 在工艺研究中应考察干燥的方法 温度及干燥程度 一 常见中成药制剂简介 一 传统中药制剂 酒剂 系指用白酒浸提制成的澄清液体剂型 露剂 系指芳香性植物药材经水蒸气蒸馏法制得的内服澄明液体制剂 煎膏剂 又名膏滋 系指将药材用水煎煮 滤液浓缩后 加炼蜜和糖制成的半固体剂型 散剂 系指一种或多种药物混合制成的粉末状剂型 丸剂 系指药物细粉或药材提取物加适宜的黏合剂或辅料制成的球形剂型 蜜丸 系指药物细粉以蜂蜜为黏合剂制成丸剂 水丸 系指药物细粉用水 或根据制法用黄酒 醋 稀药汁等 为黏合剂制成的丸剂 糊丸 系指药物细粉用米糊或面糊为黏合剂制成的丸剂 蜡丸 系指药物细粉以蜂蜡为黏合剂制成的丸剂 锭剂 系指药物和细粉加适宜黏合剂制成不同形状的固体剂型 茶剂 茶剂系指含茶叶 或不含茶叶 的中药或中药提取物用沸水泡服或煎服的制剂总称 可分为茶块 袋装茶 煎煮茶 袋泡茶为新型的茶剂 曲剂 系将药料与面粉混合后 在一定的温度与湿度下经发酵制成的内服固体制剂 如六神曲 红曲 糕剂 系指药物细粉与米面 蔗糖蒸制而成的块状内服制品 胶剂 系指以动物皮 骨 角 甲为原料 用水煎取胶质 浓缩成稠胶状 经干燥制成的固体内服剂型 如阿胶 药膏 又称油膏 主要以植物油 蜂蜡或其他适宜的物质为基质 加入药物 经加热后 提取药物有效成分 或不经加热 将药物研成细粉或极细粉混匀 丹药 系指用汞及某些矿物类药物 在高温条件下经烧炼制成不同结晶形状的无机化合物 二 现代中药剂型 合剂 系指中药材经提取 浓缩而制成的内服液体剂型 酊剂 系指药物用规定浓度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体剂型 乳剂 系指将含挥发油或油脂的药材经提油后 加适当的乳化剂而制成的剂型 二 现代中药剂型 流浸膏 系指用适宜的溶媒浸出药材的有效成分后 蒸去部分溶媒 调整浓度为每1ml相当于原药材1g 除另有规定外 的液体浸出制剂 浸膏剂 系指用适宜的溶媒和方法 浸出药材的有效成分后 蒸去全部溶媒 浓缩成稠膏状或块 粉状的浸出制剂 除另有规定外 每1g浸膏相当于原药材2 5g 糖浆剂 系指含有药物 药材提取物或芳香物质的口服浓蔗糖水溶液 口服液 系指将中药经提取精制后 加入适宜的附加剂 防腐剂 不经灭菌 或加入适宜的附加剂后 经灭菌制成的供口服单剂量装瓶的液体剂型 颗粒剂 系指以药材提取物与适宜辅料 或药物细粉 制成的可溶性或混悬性制剂 分颗粒状或块状两种 供内服用 硬胶囊剂 系将固体药物 亦可加辅料 填充于空硬胶囊壳中制成 软胶囊剂 系将油类或对囊材无溶解作用的液体药物封闭于软质囊材中而成的一种圆形或椭圆形剂型 微囊剂 系指利用天然或合成的高分子材料 统称囊材 将药粉微粒或药液微滴 统称囊心物 包囊成直径为1 5000 m的微小囊状物的剂型 片剂 系指药物经加工压制成片状的一种剂型 内服片 指经胃肠道崩解吸收而发挥疗效的片剂 压制片 素片 指药物与赋形剂混合后 经加工压制而成 不经包衣 的片剂 包衣片 指压制片包有衣膜的片剂 长效片 含有延缓崩解物料的片剂 嚼用片 指在口内嚼碎后咽下的压制片 一 名称及命名依据申报新药材首先应确定名称 药材名称包括中文名 汉语拼音 拉了名 为了便于国际交流 可以增加英文名 药材的命名应参照 补充规定 附件十 命名的技术要求 和卫生部下发的 中药命名原则 多数药材均以本草的名称或原植物的中文名 作为药材的名称 中药材药学研究的技术要求 一 以形态命名 如钩藤 木蝴蝶 二 以颜色命名 如黄羊 紫草 三 以气味命名 如苦参 降香 四 以产地命名 如广藿香 皖贝母 五 以生长特性命名 如半夏 四季青 六 以入药部位命名 如麻黄根 桑技 七 以功效命名 如益母草 伸筋草 八 以译音命名 如阿片 九 以进口药材命名 如胡黄连 番泻叶 二 中药材的来源及其鉴定依据 主要产地 药用部位 中药材包括植物药 动物药和矿物药等 共中以植物药占大多数 中药材应先确定其来源 对其进行植 动 矿 物鉴定 应用分类学的方法把各种植 动 矿 物的来源鉴定清楚 确定学名 每种药材都有准确的学名 由于药材中文名称存在着同名异物和同物异名的混淆情况 若没有准确的学名 就难以保证在临床应用上不发生误差 中药材以植物药为主 凡新药所涉及的药材 均需进行原植物鉴定 一 二类中药材要深入生产地调查产地名称 分布以及用药习惯 采集带花 果实 种子等鉴定特征的植物标本 依据有关权威著作进行鉴定 必要时与已经鉴定学名的植物标本核对或请有关单位协助 以正确鉴定学名并报以上鉴定依据及鉴定人 同时需注明药材的生产地 药用部位应根据实际使用情况说明是鲜品或干燥品 一般均需经过产地加工除去非药用部位及泥沙杂质 三 生态环境 生长特性 栽培或培植技术 产地加工和炮制方法等 药材原植 动 物的生态环境及生长特性 应查阅文献资料或实地调查尽可能说明 1 自然环境包括行政区划 经纬度 调查地区及附近的山脉 河流 湖泊 地形 地势 如山地 丘陵 平原 高原 盆地 海拔等 2 气象记载的内容 包括年平均温度 最低 最高月平均温度 初霜期 终霜期 相对湿度 日照 光照等 3 土壤包括层次 深度 颜色 结构 质地等 4 植被是一个地区植物区系 地形 气候 土壤和其它生态因子的综合反映 记载植被类型 如森林 草原 沙漠等 的分布 面积和特点 栽培或培殖技术是提供和保证临床用药的重要措施 要注意研究气象 土壤 肥料 种植 管理 采收对药材内在质量的影响以及病虫害的防治 在栽培过程中 注意改进培植方法和应用新技术 以提高产量和质量 还要不断扩大野生变家种家养 野生或家种家养药材的合理采收 加工 贮藏 对保证药材质量 保护和扩大药源 具有重要意义 采收加工必须注意有效成分含量不受损失 产地加工亦是保证药材质量的重要环节 必须除去或洗净泥沙 去掉非药用部位 如能保证质量 便于运输和使用 可以产地直接加工成片 段 块 及时干燥 干燥的方法一般为晒干 阴干和烘干 干燥的温度因所含成分而异 特别是含有挥发油的药材 要防止挥发油的散失 个别不适于上述方法干燥