ICH学习汇报part1

1,入职培训学习汇报ICH Q1 Stability,目录,2,1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验,1.1 概述1.1.1 适用范围 本指导原则主要阐述新分子实体及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料，目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。 世界上任何地区都可归类于四个气侯带的其中之一。本原则是根据EC、日本和美国的气侯条件来选择试验条件的，仅阐述气侯带和（针对气候带III和IV将在Q1F中进行阐述）。1.1.2 目的 提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立原料药的复检期或制剂的有效期以及推荐相应的贮存条件。,3,1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验,1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验1.2.1 原料药的稳定性试验设计详见下表,4,1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验,1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验1.2.1 原料药的稳定性试验设计,5,1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验,1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验1.2.1 原料药的稳定性试验设计* 若预计加速结果可能会接近拟定限度，则应在最后一个时间点增加样本数 或增加第4个时间点,6,1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验,1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验1.2.2 制剂的稳定性试验设计 制剂正式稳定性研究：应根据对原料药性质和特点、原料药的稳定性试验和临床处方研究结果设计。应说明在贮藏时可能产生的变化和在正式稳定性试验中试验项目的选择依据。 必要时，需进行制剂重组或稀释后的稳定性试验，为标签和实际应用提供信息。,7,1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验,1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验1.2.2 制剂的稳定性试验设计详见下表,8,1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验,1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验1.2.2 制剂的稳定性试验设计*若加速条件下，仅水分一项发生显著性变化，不必进行中间试验， 但应有数据证明制剂在贮藏条件25，40%RH下拟定货架期内无明显失水。,9,1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验,1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验1.2.2 制剂的稳定性试验设计* 若预计加速结果可能会接近拟定限度，则应在最后一个时间点增加样本数或增加第4个时间点,10,1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验,1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验1.2.3 稳定性承诺 当注册申报的3批生产批次原料药/制剂的长期稳定性数据涵盖了拟定复检期/有效期，则认为无需进行稳定性承诺。,11,1 Q1A：原料药和制剂的稳定性试验,1.2 强制降解试验、长期试验、加速试验和中间试验1.2.3 稳定性承诺如有下列情况之一时应进行稳定性承诺：,12,2 Q1B：原料药和制剂的光稳定性试验,2.1 光稳定性试验*有些制剂已证明其内包装完全避光，如铝管或铝罐，一般只需进行直接暴露试验。*有些制剂如输液、皮肤乳膏等，还应进行附加试验以证明其使用过程的光稳定性,13,2 Q1B：原料药和制剂的光稳定性试验,2.1 光稳定性试验,14,3 Q1C：新剂型的稳定性试验,新剂型的稳定性试验方案原则上应遵循稳定性试验的总指导原则。但在经证明合理的情况下，可接受简化的稳定性试验数据（如申报时可先递交6个月长期试验数据）。,15,4 Q1D：括号设计法和矩阵设计法,4.1 总则 简化的设计方案则是在所有的时间点并非对每个因子组合的样品都进行试验。当涉及到多种因子时，简化的设计方案可替代完整设计方案。 任何一种简化设计方案必须具备足够的预测重检期或有效期的能力。 在考虑一种简化设计方案以前，需要评估和验证相关的假设。还需要考虑由于数据收集量的减少产生的潜在风险。,16,4 Q1D：括号设计法和矩阵设计法,4.2 括号设计法（括号法）和矩阵设计法（矩阵法）,17,5 Q1E：稳定性数据评价,5.1 复检期/有效期的拟定5.1.1 定义原料药的显著变化：指不符合质量标准。制剂的显著变化：含量与初始值相差5%；或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；降解产物超过标准限度要求；外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量）不符合标准要求。但是，一些物理性能（如：栓剂的变软、霜剂的熔化）的变化可能会在加速试验条件下出现；另外，对于某些剂型：pH值不符合规定；12个剂量单位的溶出度不符合标准的规定。,18,5 Q1E：稳定性数据评价,5.1 复检期/有效期的拟定5.1.2 决策树-室温贮藏*Y = 拟定再试验期或货架寿命；X = 长期试验数据所覆盖的时间,19,加速稳定性数据无显著变化,长期和加速显示随时间没有或几乎没有变化和变异,Y= 可至2X，但不能超过 X + 12个月,5 Q1E：稳定性数据评价,5.1 复检期/有效期的拟定5.1.2 决策树-室温贮藏*Y = 拟定再试验期或货架寿命；X = 长期试验数据所覆盖的时间,20,加速稳定性数据无显著变化,长期或加速显示随时间有变化和变异,Y = 可至 1.5X，但不能超过X + 6 个月,Y= 可至2X，但不能超过 X + 12个月;,看长期,符合统计学分析,不符合统计学分析,5 Q1E：稳定性数据评价,5.1 复检期/有效期的拟定5.1.2 决策树-室温贮藏*Y = 拟定再试验期或货架寿命；X = 长期试验数据所覆盖的时间,21,加速有显著变化,中间试验无显著变化,可至 X + 3 个月,Y= 可至1.5X，但不能超过 X + 6个月;,看长期,符合统计学分析,不符合统计学分析,5 Q1E：稳定性数据评价,5.1 复检期/有效期的拟定5.1.2 决策树-室温贮藏*Y = 拟定再试验期或货架寿命；X = 长期试验数据所覆盖的时间,22,加速有显著变化,中间试验有显著变化,基于长期，不外推；可能被要求缩短复检期或有效期,5 Q1E：稳定性数据评价,5.1 复检期/有效期的拟定5.1.3 决策树-拟冷藏*Y = 拟定再试验期或货架寿命；X = 长期试验数据所覆盖的时间,23,加速稳定性数据无显著变化,长期和加速显示随时间没有或几乎没有变化和变异,Y= 可至1.5X，但不能超过 X + 6个月,5 Q1E：稳定性数据评价,5.1 复检期/有效期的拟定5.1.3 决策树-拟冷藏*Y = 拟定再试验期或货架寿命；X = 长期试验数据所覆盖的时间,24,加速稳定性数据无显著变化,长期或加速显示随时间有变化和变异,可至 X + 3 个月,Y= 可至1.5X，但不能超过 X + 6个月;,看长期,进行并符合统计学分析+有分析结果和支持性数据,符合统计学分析但没进行/不符合统计学分析但有支持性数据,5 Q1E：稳定性数据评价,5.1 复检期/有效期的拟定5.1.3 决策树-拟冷藏*Y = 拟定再试验期或货架寿命；X = 长期试验数据所覆盖的时间,25,加速有显著变化,变化发生在36月,变化发生在前3月,基于长期，不外推，可能被要求缩短重检期或有效期；若长期试验数据显示有变异，则进行统计分析,基于长期，不外推，可能被要求缩短重检期或有效期；若长期试验数据显示有变异，则进行统计分析,提供短期偏离储藏条件的讨论数据,5 Q1E：稳定性数据评价,5.1 复检期/有效期的拟定5.1.4 决策树-拟-20冷冻贮藏*Y = 拟定再试验期或货架寿命；X = 长期试验数据所覆盖的时间,26,基于长期，酌情分析,5 Q1E：稳定性数据评价,5.2 统计学方法与数据分析思路5.2.1 不需统计学分析 若数据显示降解和变异很小，则提供合理解释可不需进行正式的统计学分析。5.2.2 需统计学分析5.2.2.1 方法：线性回归平均曲线的95%单侧置信限与可接受标准相交对应的时间点作为复检期/有效期。5.2.2.2 数据分析思路分开评估：各批次各因子分别确定是否符合拟定复检期/有效期（取最短）合并数据、整体评估：先确定各批次各因子数据是否可合并，再确定是否符合拟定复检期/有效期,27,6 Q1F：