人卫版第七版药剂学 第三章 表面活性剂.ppt

第三章表面活性剂 1 掌握掌握表面活性剂的概念 结构特征 分类 物理化学性质 2 熟练表面活性剂对药物吸收的影响 表面活性剂的应用 3 了解表面活性剂的吸附性 表面活性剂的毒性 刺激性和生物降解 学习要求 第一节概述 一 定义表面活性剂 surfactant 是指具有很强表面活性 加入少量就能使液体的表面张力显著下降的物质 还有增溶 乳化等作用 区别于表面活性物质 两亲结构 二 表面活性剂的结构特点 1 表面活性剂在溶液的表面层聚集的现象称为正吸附 2 正吸附改变了溶液表面的性质 最外层呈现出碳氢链性质 体现出较低的表面张力 进而产生较好的润湿性 乳化性 起泡性等 3 当表面活性剂浓度低时 降低表面张力很显著 它的表面活性越强 三 表面活性剂的吸附性 1 表面活性剂分子在溶液中的正吸附 表面活性剂溶液与固体接触时 表面活性剂分子可能在固体表面发生吸附 使固体表面性质发生改变 对于极性固体物质在表面活性剂浓度较低时形成单层吸附 当其达到临界胶束浓度时 转为双层吸附 对于非极性固体 一般只发生单分子层吸附 三 表面活性剂的吸附性 2 表面活性剂在固体表面的吸附 表面活性剂在溶液表面的吸附 水 根据分子组成特点和剂型基团的解离性质 一 离子表面活性剂 一 阴离子表面活性剂 高级脂肪酸盐 硫酸化物 磺酸化物 胆酸盐 二 阳离子表面活性剂 季铵化物 新洁尔灭 三 两性离子表面活性剂 卵磷脂 氨基酸型和甜菜碱型二 非离子表面活性剂 一 脂肪酸甘油酯 二 多元醇型 三 聚氧乙烯型 四 聚氧乙烯 聚氧丙烯共聚物 第二节表面活性剂的分类 表面活性剂 离子型 水中能电离 非离子型 水中不电离 阴离子型阳离子型两性离子型 一 离子表面活性剂 1 高级脂肪酸盐 通式 RCOO nMn 分类 一价金属皂 钾 钠皂 二价或多价皂 铅 钙 铝皂 有机胺皂 三乙醇胺皂 性质 具有良好的乳化能力 易被酸及多价盐破坏 电解质使之盐析 应用 具有一定的刺激性 用于外用制剂 不可口服 一 阴离子表面活性剂 2 硫酸化物 通式 R O SO3 M 分类 硫酸化油 硫酸化蓖麻油 高级脂肪醇硫酸酯 十二烷基硫酸钠 性质 可与水混溶 乳化性很强 稳定 耐酸 钙 易与一些高分子阳离子药物发生沉淀 应用 代替肥皂洗涤皮肤 有一定刺激性 主要用于外用软膏的乳化剂 有时也用于片剂等固体制剂的润湿剂或增溶剂 3 磺酸化物 通式 R SO3 M 分类 脂肪族磺酸化物 如二辛琥珀酸磺酸钠 烷基芳基磺酸化物 如十二烷基苯磺酸钠 常用洗涤剂 烷基苯磺酸化物 胆酸盐 如牛磺胆酸钠 性质 水溶性 耐酸 钙 镁盐性比硫酸化物差 不易水解 应用 黏度低 去污力 油脂分散力都强 常用优良洗涤剂 1 结构 含有一个五价氮原子 带正电荷 2 特点 水溶性大 在酸性和碱性溶液中较稳定 具有良好的表面活性和杀菌作用 但易与一些大分子阴离子药物发生沉淀 3 应用 杀菌 防腐 毒性大 主要用于皮肤 粘膜和手术器械的消毒 4 常用品种 苯扎氯铵 洁尔灭 苯扎溴铵 新洁尔灭 二 阳离子表面活性剂 阳离子表面活性剂 苯扎氯铵 洁尔灭 和苯扎溴铵 新洁尔灭 等 苯扎溴铵 十二烷基二甲基苄基溴化铵CH3 CH2 11N Me2C7H7Br R1R2N R3R4X 分子结构上同时具有正负电荷基团的表面活性剂 随介质的pH可成阳或阴离子型 卵磷脂 不溶于水 可作注射用乳剂的乳化剂 脂质体主要原料 氨基酸型和甜菜碱型两性离子型表面活性剂 后者最大优点 适用于任何pH溶液 在等电点时也无沉淀 性质 碱性水溶液中呈阴离子性质 去污力强 酸性水溶液中呈阳离子性质 杀菌力强 三 两性离子表面活性剂 1 结构组成 亲水基团 甘油 聚乙二醇 山梨醇 亲油基团 长链脂肪酸 长链脂肪醇 烷基或芳基 亲水基和亲油基以酯键 醚键结合2 性质 毒性小 不解离 不受pH的影响 能与大多数药物配伍 广泛应用于外用 内服 注射制剂 二 非离子表面活性剂 一 脂肪酸甘油酯种类 有脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯 性质 不溶于水 在水 热 酸 碱及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸 HLB为3 4 应用 主要用作W O型辅助乳化剂 常用品种 二 多元醇型1 蔗糖脂肪酸酯种类 单酯 二酯 三酯及多酯 性质 在酸 碱及酶等作用下易水解成游离脂肪酸和蔗糖 HLB为5 13 溶于丙二醇 乙醇 但不溶于水 但在水和甘油中加热可形成凝胶 应用 主要用作O W型乳化剂 分散剂 常用品种 2 脂肪酸山梨坦 司盘类Span 不溶于水 易溶于乙醇 酸 碱和酶作用易水解 HLB值小 常用作W O型乳化剂 司盘20 月桂山梨坦 司盘40 棕榈山梨坦 司盘60 硬脂山梨坦 司盘65 三硬脂山梨坦 司盘80 油酸山梨坦 司盘85 三油酸山梨坦 司盘分子通式 常用品种 3 聚山梨酯 吐温Tween 易溶于水和乙醇 酸 碱和酶作用易水解 HLB值大 常用作O W型乳化剂 增溶剂 聚山梨酯20 吐温20 聚山梨酯40 吐温40 聚山梨酯60 吐温60 聚山梨酯65 吐温65 聚山梨酯80 吐温80 聚山梨酯85 吐温85 吐温分子通式 常用品种 1 聚氧乙烯脂肪酸酯 卖泽类 Myrij 通式 R COO CH2 CH2OCH2 nCH2 OH品种 Myrij 45Myrij 49Myrij 51Myrij 52Myrij 53应用 具有较强水溶性 乳化能力强 作增溶剂和O W型乳化剂 三 聚氧乙烯型 常用品种 2 聚氧乙烯脂肪醇醚通式 R O CH2OCH2 nH产品 1 苄泽类 Brij 如Brij 30 Brij 35 作O W乳化剂 2 西土马哥 cetomacrogol 为O W型乳化剂或挥发油增溶剂 3 平平加O perogolO 4 埃莫尔弗 emlphor 易溶于水和醇及多种有机溶剂 HLB为12 18 具有较强亲水性 乳化能力强 作增溶剂和O W型乳化剂 常用品种 又泊洛沙姆 poloxamer 商品名普朗尼克 Pluronic 通式 HO C2H4O a C3H6O b C2H4O cH性质 为淡黄色液体或固体 分子量1000 10000以上 HLB值为0 5 30 聚氧丙烯为亲油基 聚氧乙烯为亲水性基 具有乳化 润湿 分散 起泡和消泡等多种优良性能 但增溶能力较弱 Poloxamer188 pluronicF68 特点 无毒 无抗原性 无致敏性 无刺激性 化学性质稳定 可作为静脉乳剂o w型乳化剂 用本品制备的乳剂能耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性 四 聚氧乙烯 聚氧丙烯共聚物 常用品种 泊洛沙姆的命名规则 1 根据聚合反应中环氧丙烷和环氧乙烷的配比 命名规则是在Poloxamer后附三位数字 前两位表示聚氧丙烯链段的分子量 后一位表示聚氧乙烯链段分子量在共聚物中所占的比例 比如 Poloxamer188 18代表聚氧丙烯链段的分子量 18 100 1800 实际为1750 取整数 8代表聚氧乙烯链段分子量在共聚物中所占的比例80 由此可以推算Poloxamer188的分子量为9000 实际为8350 2 在Poloxamer命名规则中 尾数为7或8的共聚物均为固体 5以下为半固体或液体 第三节表面活性剂的基本性质 一 临界胶束浓度胶束 micelles 当水溶液内表面活性剂分子数目不断增加时 依靠自身的范德华力相互聚集 形成亲油基向内 亲水基向外的分子缔合体 称为胶束 一 表面活性剂胶束 掌握CMC HLB的定义和HLB的计算 第三节表面活性剂的基本性质 临界胶束浓度 criticalmicellconcentration CMC 表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度 掌握CMC的定义 p37 或 在水中的表面活性剂低浓度时呈分子状态 分散在水中 当浓度逐渐增大到一定程度时 许多表面活性剂分子立刻结合成大基团 形成 胶束 表面活性剂在水中形胶束所需的最低浓度称为临界胶束浓度 即CMC 一 表面活性剂胶束 二 胶束的结构 CMC时 溶液表面张力基本达到最低值 溶液的多种物理性质如摩尔电导 粘度 渗透压 密度 光散射等多种物理性质发生急剧变化 利用这些性质与表面活性剂浓度之间的关系 可推测出表面活性剂的临界胶束浓度 温度 浓度 电解质 pH值等因素对测定结果也会产生影响 三 临界胶束浓度的测定 二 亲水亲油平衡值 一 HLB值的概念亲水亲油平衡值 hydrophile lipophilebalance HLB 系表面活性剂分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力 数值范围 HLB值范围为0 40 其中非离子表面活性剂HLB值范围为0 20 HLB值愈大 亲水性愈强 HLB值愈大 亲水性愈强 HLB值愈小 亲油性愈强 值愈小 亲油性愈强 掌握HLB值的定义 熟练掌握其计算 阿拉伯胶 西黄蓍 sh 胶 明胶 表面活性剂的HLB值应用范围 HLB 3 8 6 可作为W O型乳化剂HLB 7 9可作为润湿剂HLB 8 18可作为O W型乳化剂HLB 15以上可作为增溶剂 1815129630 增溶剂去污剂O W乳化剂润湿剂W O乳化剂消泡剂 图3 2不同HLB表面活性剂适用范围 1 非离子型表面活性剂的HLB值具有加和性 混合后的HLB值可通过经验式求得 HLBab HLBa Wa HLBb Wb Wa Wb 2 理论计算法 如果HLB值是由表面活性剂分子中各结构基团贡献的总和 则每个基团对HLB值的贡献可用HLB基团数表示 则 HLB 亲水基团HLB 亲油基团HLB 7 HLB值的计算 熟练掌握 p39 HLB值的计算实例 1 乳化硅油所需HLB值为10 5 若选用55 的聚山梨酯60 HLB值为14 9 与45 另一待测表面活性剂混合取得最佳乳化效果 试计算该表面活性剂的HLB值 解 由乳化硅油的HLB值知 HLB HLB1 W1 HLB2 W2 W1 W2 14 9 0 55 HLB2 0 45 0 55 0 45 10 5由此 HLB2 5 12答 该表面活性剂的HLB值5 12 2分 1分 1分 1分 三 表面活性剂的增溶作用 一 胶束增溶一些挥发油 脂溶性维生素 甾体激素等许多难溶性药物在表面活性剂溶液中增溶 形成澄明溶液及提高浓度 胶束增溶体系是热力学稳定体系 也是热力学平衡体系 胶束增溶表面活性剂用量为1g时增溶药物达到饱和浓度即为最大增溶浓度 maximumadditiveconcentration MAC 一定条件下 增溶浓度是恒定值 举例 1 1g吐温80可增溶0 19g丁香油 2 煤酚在水中的溶解度仅3 左右 但在肥皂溶液中 却能增加到50 左右 此即 煤酚皂 溶液 3 甲酚 p40 4 非洛地平 黄体酮 丁香油 p41 掌握 二 温度对增溶的影响 1 krafft点 熟练掌握定义 krafft点 克拉夫特点 离子表面活性剂在水中的溶解度随温度升高 当至某一温度时 其溶解度急剧升高 该温度称为krafft点 相对应的溶解度即为该离子表面活性剂的临界胶束浓度 CMC krafft点亦是离子表面活性剂应用温度的下限 即只有高于krafft点 表面活性剂才能更大程度地发挥作用 如SDS 例题 A型选择题 下列那种表面活性剂具有Krafft点 A 十二烷基硫酸钠 B Span80 C Tween80 D Poloxamer188E 平平加O 2 起昙与昙点 某些含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂 温度升高至某一温度时 其溶解度急剧下降并析出 溶液出现混浊 此现象称为起昙 此时温度称为昙点 或浊点 熟练掌握昙点的定义 原因 温度升高到一定程度时 可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂 聚氧乙烯链发生强烈的脱水和收缩 使增溶空间减小 增溶能力下降 表面活剂溶解度急剧降低 在聚氧乙烯链相同时 碳氢链越长 浊点越低 在碳氢链长相同时 聚氧乙烯链越长则浊点越高 PEO与PEG的区别 主要是两者的合成方法不同 PEG 聚乙二醇 采用缩聚反应得到 所以两端都是羟基 而PEO 聚氧乙烯 是由环氧乙烷经烷氧化物引发阴离子开环聚合得到 端基上会带上烷氧基团 所以由于聚合方法不一样 二者分子量会有差别 但不能把二者分子量的差异当成区分二者的标准 分子量是可以控制的 聚合方法不同带来的实质区别是端基结构的不同 四 表面活性剂的生物学性质 表面活性剂可能增加药物吸收 也可能降低药物的吸收 若药物被增溶在胶束内 且能顺利从胶束内扩散或胶束迅速与胃肠粘膜融合 则增加吸收 表面活性剂溶解生物膜脂质 增加上皮细胞的通透性 从而改善吸收 形成高粘度团块 降低胃空速率 增加药物吸收 一 对药物吸收的影响 离子型表面活性剂在酸性或碱性介质中都可能与蛋白质结合 蛋白质在碱性下 羧基解离而带负电荷时 与阳离子表面活性剂发生电性结合 蛋白质在酸性下 氨基或胺基解离而带正电荷时 与阴离子表面活性剂发生电性结合 表面活性剂还可破坏蛋白质结构中的盐键 氢键和疏水键 使蛋白质的螺旋结构被破坏 最终蛋白质发生变性 二 表面活性剂与蛋白质的相互作用 1 表面活性剂毒性大小 一般是阳离子型 阴离子型 非离子型2 口服给药 阳离子型 阴离子型 非离子型 非离子型表面活性剂口服一般没有毒性 3 静脉给药的毒性 口服 其中仍非离子型毒性较低 Poloxamer188静脉注射毒性很低 4 溶血作用 阴 阳离子表面活性剂不仅毒性较大 而且有溶血作用 非离子型表面活性剂也有溶血作用 但一般较小 三 表面活性剂的毒性 各类表面活性剂以外用制剂的形式长期应用或高浓度使用时可能出现皮肤或粘膜损害 但仍以非离子型的对皮肤 粘膜的刺激性为最小 四 表面活性剂的刺激性 第四节表面活性剂的应用 一 增溶剂 一 增溶剂加入量的选择增溶体系是溶剂 增溶剂和增溶质组成的三元体系 三元体系的最佳配比常通过实验制作三元相图确定 制作三元相图 按一组比例取增溶剂和增溶质混匀 分别滴加纯化水 计算各混浊点处三组分的重量或体积百分数 并绘入三角坐标图中 增溶的方式 a内部溶解型b交错插入型c表面吸附型d外壳溶解型 影响增溶作用的因素1 增溶剂的性质同系物增溶剂随碳原子数的增加而增大 CMC减小 胶束聚集数增加 增溶量增加 加入顺序 通常将增溶质与增溶剂先行混合要比增溶剂先与水混合的效果好 2 增溶质的性质当解离药物与带有相反电荷的表面活性剂混合时 在不同配比下可能出现增溶 形成可溶性复合物和不溶性复合物等复杂情况 解离药物与非离子表面活性剂配伍时 pH可明显影响药物的增溶量 弱酸性药物在偏酸性下有较大的增溶 弱碱性药物 则在偏碱性下有更多的增溶 两性药物则在等电点时有最大增溶量 多组分增溶质的增溶制剂中有多组分时 对主药的增溶效果取决于各组分与表面活性剂的相互作用 多种组分与主药竞争同一增溶位置 主药的增溶量减少 某一组分吸附或结合表面活性剂分子 主药的增溶量减少 某些组分也可扩大胶束体积而增加主药的增溶量 抑菌剂或其他抗菌药物在表面活性剂溶液中易被增溶而降低其活性 需增加用量才能达到原来相同的抑菌效果 二 表面活性剂溶液的化学稳定性药物增溶后的稳定性可能与胶束表面性质 结构和胶束缔合体的反应性 药物本身的降解途径 环境的pH 离子强度等多种因素有关 三 表面活性剂的复配 1 与中性无机盐的配伍离子表面活性剂溶液中加入可溶性的中性无机盐 主要受反离子影响 反离子结合率和浓度越高 表面活性剂CMC就越低 从而增加了胶束数量 增加了烃类增溶质的增溶量 但却降低了极性药物的增溶量 2 有机添加剂脂肪醇与表面活性剂分子形成混合胶束 烃核的体积增大 对碳氢化合物的增溶量增加 极性有机物 如尿素 N 甲基乙酰胺 乙二醇等均升高表面活性剂的临界胶束浓度 水溶性高分子吸附表面活性剂 减少溶液中游离表面活性剂分子数量 临界胶束浓度升高 阳离子表面活性剂与含羧基的水溶性高分子生成不溶性复凝聚物 但在含有高分子的溶液中 一旦有胶束形成 其增溶效果却显著增加 3 水溶性高分子 1 同系物混合体系二个同系物等量混合体系的表面活性介于各自表面活性之间 而更趋于活性较高 即碳链更长 的组分 对CMC较小组分有更大的影响 2 非离子型表面活性剂与离子型表面活性剂混合体系两者更容易形成混合胶束 CMC介于两种表面活性剂CMC之间或低于其中任一表面活性剂的CMC 对于阴离子型表面活性剂 聚氧乙烯型非离子表面活性剂体系 当聚氧乙烯数增加时 可能发生更强的协同作用 但电解质可使协同作用减弱 4 表面活性剂混合体系 3 阳离子型表面活性剂与阴离子型表面活性剂混合体系水溶液中 带有相反电荷的离子型表面活性剂的适当配伍可形成具有很高表面活性的分子复合物 对润湿 增溶 起泡 杀菌等均有增效作用 如混合比例不当 混合方法不适 可导致溶解度很小的离子化合物从溶液中沉淀 二 表面活性剂的其他应用 乳化剂 HLB 3 8 可作为W O型乳化剂 HLB 8 16 可作为O W型乳化剂 润湿剂 HLB 7 9 可作为润湿剂 起泡剂和消泡剂 起泡剂通常具有较强的亲水性和较高的HLB值 在产生稳定泡沫的情况下 加入一些HLB值为1 3的亲油性较强的表面活性剂 可使泡沫破坏 去污剂 最适HLB值一般在13 16 非离子表面活性剂去污最强 其次为阴离子表面活性剂 消毒剂和杀菌剂 大多数阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂都可用作消毒剂 少数阴离子表面活性剂也有类似作用 本章考点1 HLB值和CMC的定义 1 亲水亲油平衡值 HLB值 1 定义 表面活性剂分子中亲水基团和亲油基团对油或水的综合亲和力称为亲水亲油平衡值 HLB 2 表面活性剂的HLB值越高 其亲水性越强 HLB值越低 其亲油性越强 非离子型表面活性剂的HLB值具有加和性 2 Criticalmicelleconcentration CMC Criticalmicelleconcentration CMC 临界胶束浓度 表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度 A卷考题 P37 本章考点2 表面活性剂的应用 表面活性剂作为W O型乳化剂的HLB值 3 8 表面活性剂作为O W型乳化剂的HLB值 8 16 表面活性剂作为润湿剂的HLB值 7 9 本章考点3 HLB值的计算 例1 已知Span 80的HLB值4 3 Tween 80的HLB值是15 两者等量混合后的HLB值为 A A 9 65B 19 3C 4 3D 15E 12 6例2 45 司盘 HLB 4 7 和55 吐温 HLB 14 9 组成的混合表面活性剂的HLB值是 B A 5 155B 10 31C 6 873D 20 62E 14 9 本章考点4 Krafftpoint Krafftpoint 即克拉夫特点 离子型表面活性剂在温度较低时溶解度很小 但随温度升高而逐渐增加 当到达某一特定温度时 溶解度急剧陡升 把该温度称为克拉夫特点 P41 起昙和cloudpoint 1 cloudpoint 昙点 某些含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的溶解度开始随温度升高而加大 当达到某一温度时 其溶解度急剧下降 溶液出现浑浊或分层 但冷却后又恢复澄清 这种由澄清变成浑浊或分层的现象称为起昙 该转变温度称为昙点 2 产生起昙现象的主要原因是此类表面活性剂分子结构中所含的聚氧乙烯基与水分子形成的氢键在温度升高到昙点后断裂 从而引起表面活性剂溶解度急剧下降 出现浑浊或分层现象 当温度下降至昙点以下时 氢键又可重新形成 本章考点5 cloudpoint 阳离子表面活性剂的毒性一般较大 其次是阴离子表面活性剂 非离子表面活性剂的毒性相对较小 阳离子和阴离子的表面活性剂还有较强的溶血作用 非离子表面活性剂的溶血作用比较轻微 其中聚山梨酯类表面活性剂的溶血作用通常较其他含聚氧乙烯基的表面活性剂更小 本章考点6 表面活性剂的毒性 本章考点7 常用的表面活性剂 1 阴离子表面活性剂 1