药物制剂的处方前设计工作.ppt

1 药物制剂的处方前设计工作 中国药科大学药剂学教研室 2 本章学习要求 掌握药物制剂处方设计前工作的内容 掌握药物理化性质的测定方法及各参数对处方设计的意义 掌握药物制剂稳定性的概念和研究目的 掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 熟悉药物制剂稳定性试验方法 3 了解制剂中药物化学降解的途径 了解制剂的有效期及其特殊药物制剂的贮存 熟悉药物的吸收 分布 消除及体内动力学特性对处方设计的意义 了解处方优化的方法 了解新药制剂的研究与申报的基本内容 4 教学内容 第一节药物制剂处方设前工作第二节药物制剂的优化设计第三节新药制剂的研究与申报 5 第一节药物制剂处方设前工作PreformulationStudies 一 概述1 处方设计前工作包括通过实验研究或从文献资料中得到所有的科学情报 测定药物一系列物理 化学性质 如药物的物理性状 熔点 沸点 溶解度 溶出速度 多晶型 pKa 分配系数 物理化学稳定等 2 处方设计前工作的内容取决于药物的种类 性质和欲制备的剂型 6 3 制剂设计的基本原则 1 安全性 safety 2 有效性 effectiveness 3 可控性 controllability 4 稳定性 stability 5 顺应性 compliance 此外 还应考虑降低成本 简化制备工艺 7 处方设计前工作流程图 8 二 文献检索文献检索是处方前工作首先面临的一个非常重要的内容 检索工具是指用于报道 存贮和查找文献线索的工具 分类 1 按检索手段手工检索 书卡式和卡片式 机器检索 机电 光电和计算机等 9 2 按出版形式 书卡式 卡片式 缩微式 磁带 磁盘和光盘等 3 按著录形式 目录 索引 文摘等 其中 计算机检索具有存贮量大 检索速度快 效率高 使用方便等优点 10 药学网络检索工具1 光盘检索 1 IPA光盘检索 IPA InternationalPharmaceuticalAbstracts 是由ASHP 美国医院药剂师学会 1970年 750多种杂志 在药理学 药物评价和药剂学等方面有独特优势 11 2 Drugs Pharmacology光盘数据库 Drugs Pharmacology光盘数据库检索是荷兰爱尔塞维尔科学出版社建立的EMBASE系统中药物和药理学数据库 共录有关药物和药理方面文摘151 1万条 每季更新约3万条 内容 涉及药物及潜在的药物作用和用途 以及药理学 药物动力学和药效学的临床和实验研究 12 3 Medline光盘数据库 Medline光盘数据库是美国国立医学图书馆建立的MEDLARS系统中最大和使用频率最高的生物医学数据库存 1966年 70个国家和地区 约4000种生物医学及相关学科期刊 13 4 中国生物医学文献光盘数据库 CBMdisc CBMdisc是中国医学科学院信息研究所研制的综合性医学医学文献数据库 1983年 900多种中国期刊 14 5 中国科技期刊光盘数据库 中国科技期刊光盘数据库是1989年中国科学情报所重庆分所建立 收录期刊5000多种 其中医药期刊800多种 1994年对核心期刊做了文摘题录 15 2 网络检索 1 Rxlist theInternetDrugIndex http Rxlist是Internet网上一项免费服务 收录了美国4000多种新上市或即将上市的药物和产品 16 2 Pharmacokinetics Pharmacodynamics andBiopharmaceuticshomepagehttp 该网址提供有关药动学 药效学 生物药剂学的网上资源以及医药公司等方面的信息 17 3 VirtualLibraryPharmay 虚拟药学图书馆 http DrugDB 药物数据库 在开发过程中不断加入新的和正在研制中的药物 以每月2 3次的速度更新 Journals VirtualLibrary提供近50各药学电子期刊 18 三 分析方法的研究一般处方前工作的第一步是建立一个简单 灵敏 专属性强的分析方法 以便使以后所有测定都可定量化 目前 常用方法有UV光谱法 荧光分析法 高效液相法 HPLC 和薄层色谱法 TLC 等 19 四 处方前工作中的药物理化性质的测定主要内容 pKa 溶解度 熔点 多晶型 分配系数 表面特性以及吸湿性等的测定 20 一 溶解度 Solubility 和pKa1 测定溶解度和pKa的意义溶解度系指在一定的温度下 测定达到平衡时药物的浓度 在一定程度上决定药物制成注射剂或溶液剂的研究成功与否 21 药物的pKa值可研究人员应用已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐 以提高制剂的稳定性 药物溶解后主要以解离型和非解离型存在 一般 解离型药物不能很好地通过生物膜被吸收 而非解离型药物往往可有效地通过类脂性生物膜 22 Kaplan于1972年提出 在pH1 7范围内 37 药物在水中的溶解度 当 1 10mg ml时 吸收不会受限 在1 10mg ml时 可能出现吸收问题 当 1mg ml时 需采用可溶性盐的形式 23 2 溶解度和pKa的测定 1 溶解度的测定 特性溶解度 intrinsicsolubility 不含任何杂质的纯品在溶剂中既不发生离解又不和其它物质发生相互作用所测的溶解度 在一般情况下测定的溶解度是平衡溶解度 equilibriumsolubility 亦称为表观溶解度 apparentsolubility 24 特性溶解度的测定 25 26 2 pKa的测定 Handerson Hasselbach公式对弱酸性药物 pH pKa log ionizeddrug un ionizeddrug 对弱碱性药物 pH pKa log un ionizeddrug ionizeddrug 27 pKa通常可以用滴定法测定 28 3 注意项对于胺类药物 其游离碱常常很难溶 pKa测定可在含有机溶剂中进行测定 以不同浓度的有机溶剂 如5 10 15 20 进行 将结果外推有机溶剂为0 时 即可估算出水中pKa值 溶解度的测定一般测定平衡溶解度和pH 溶解度曲线 平衡时间60 72小时 29 溶解度的测定时需注意同离子效应的影响 对于可解离型药物 溶解度S为解离部分与非解离部分之和 如S SHA SA 对于非解离药物型药物 可加入非极性溶剂改善其溶解度 30 4 溶解度与介电常数有关 31 5 在不改变药理效应的前提下提高溶出速度和溶解度的方法 减小粒径 增大溶出表面积采用研磨 机械粉碎或气流粉碎等 成盐成盐如苯妥英 巴比妥 青霉素等制成钠盐 32 固体分散体 soliddispension 药粉 可溶性载体 低共熔混合物 固体溶液 制备方法 熔融法 溶剂挥发法 溶剂共沉淀法 溶剂 熔融法 溶剂 喷雾 冷冻 干燥法 研磨法等 载体材料 水溶性如PEG PVP poloxamer188 胆酸 半乳糖 甘露醇等 难溶性如乙基纤维素EC 聚丙烯酸树脂Eudragit 胆固醇等 肠溶性如醋酸纤维素酞酸酯CAP 羟丙甲纤维素酞酸酯HPMCP 羧甲乙纤维素CMEC 聚丙烯酸树脂 号及 号等 33 原理 减小粒径 提高溶出表面积 药物分子或微晶被水溶性载体包围 载体对药物分子的浸润作用 减少药物粒子与介质的表面张力 熔融过程晶型发生改变 34 潜溶采用复合溶剂 如咖啡因在水中溶解度21 5mg ml 在乙醇中6 4mg ml 当两者混合溶剂的介电常数为44时 其溶解度达69mg ml 助溶定义 助溶系在溶剂中加入第三种物质增加药物的溶解度的现象 加入的第三种物质称助溶剂 一般为低分子化合物 但不包括胶体电解质和表面活性剂 如碘化钾对碘助溶 胆酸对苯佐卡因的助溶 环糊精对多种难溶性药物的助溶等 35 助溶的机理 形成可溶性复盐 无机分子络合物 有无机分子络合物 配位物 螯合物 包合物 增溶表面活性剂在水溶液中达到临界胶束浓度 criticalmicelleconcentration CMC 后 一些水不溶性或微溶性物质在胶束溶液中的溶解解度可显著增加并形成透明胶体溶液 这种作用称为增溶 solubilization 凡能使液体表面张力下降的物质都是表面活性剂 surfaceactiveagent surfactant 使液体表面张力降低的性质则称为表面活性 36 二 分配系数 PartitionCoefficient 1 定义油水分配系数P 如辛醇 水 氯仿 水 是分子亲脂性的量度 代表药物分配在油相与水相中的比例 Po w Coil Cwater equilibrium2 分配系数测定Po w Coil Voil Cwater Vwater equilibrium查阅P值时 应注意测定数据的来源 因测定方法或溶剂不同 P值差别很大 37 三 多晶型 polymorphism 1 多晶型研究的重要意义药物常存在有一种以上的晶型 称为多晶型 多晶型是药物很重要的一个物理性质 不同晶型引起物质理化性质的差异 不同晶型引起物质理化性质的差异 不同晶型可能存在稳定性 溶解度进而引起吸收和生物利用度等药品质量差异 38 一些药物的多晶型现象 奥沙尼奎醋酸可的松甲苯咪唑无味氯霉素黄体酮头孢呋新酯那格列奈 39 2 晶形 晶形是指结晶的外部形态 受结晶条件和结晶环境的影响发生变化晶型与晶形相互的关联性质 40 3 晶型的基本分类 稳定型亚稳定型 高能态 能常熔点低 溶解度大 溶出速度亦大 假晶型或溶剂化物无定形 41 多晶型 分子不同的排列 堆积 方式或不同的构像 水化物或溶剂化物 水分子或溶剂分子以一定的计量比结合在化合物的晶格中 无定形 分子的无序排列 堆积 形成 结晶度为零 42 4 晶型转变和制备 1 晶型的转换的类型单变型晶型转变互变型晶形转变 43 5 晶型转换的原理 结晶转化的限速步骤是晶核的形成亚稳态晶型向稳态晶型转化的机制在亚稳态中分子间作用力变弱并破裂 形成无序态固体 类似于局部的无定形 形成新的与更稳定晶型相关的分子间作用力 44 6 多晶型转化的影响因素 湿度水 溶剂温度附加剂 45 多晶型的转化 46 7 研究多晶型的方法 1 溶出速度法 47 48 2 X射线衍射法 每一种晶型代表不同的晶格排列 因而X射线谱不同 3 红外分析法 不同的不同的晶格排列将影响分子中键的能量而改变红外光谱 4 热台显微镜 当加热到相变点时 晶体出现双折射现象和 或 外表变化 多晶型是化学药物的普遍现象 49 5 差示扫描量热法 DSC 与差示热分析法 DTA 50 8 在制剂过程中的多晶型现象 溶剂的应用溶解和混悬研磨和粉碎制粒干燥 喷雾干燥和冷冻干燥固态分散技术球形结聚 51 9 可能引起的问题 1 在混悬剂和霜剂中结晶的生成 使产品的均匀度 外观和 或 生物利用度降低 如注射用醋酸可的松混悬液 错用了多晶型物 就会结块 2 不易溶解的多晶型物从液体剂型中沉淀出来 3 不易溶解的多晶型物使生物利用度降低 如稳定态氟氢泼尼松植入剂比亚稳态的吸收率低 52 4 由于研磨或湿法制粒而引起的晶型转变 使剂型的物理性质与生物学性质发生变化 5 化学稳定性差 如无定形青霉素G的稳定性比其结晶性盐低 53 四 吸湿性 hygroscopicity 1 定义吸湿性是指药物能从周围环境空气中吸收水分的特性 是每一化学结构或每一结构系列物质的内在性质 54 2 特性不同辅料具有不同程度的吸湿性 常用稀释剂中 如微晶纤维素 MCC 稍有吸湿性 磷酸钙 乳糖等 片剂崩解剂如淀粉 羧甲基淀粉钠和水溶性粘合剂如HPMC PVP都具有一定的吸湿性 对某一药物的盐 其水溶性和相对吸湿性有关 如巴比妥 苯巴比妥和苯妥英 它们的溶解度很小 吸湿性也很小或不吸湿 但它们的钠盐溶解度都比母体药物增大很多 其吸湿性也增大很多 药物的吸湿性与水溶性有关 但不完全一致 如苯佐卡因和盐酸普鲁卡因 二者溶解度相差很大 分别为0 6mg ml 1和1000mg ml 1 但都不吸湿 55 56 3 意义处方前对药物和各种辅料吸湿性研究 可以为优良 稳定的处方设计和辅料的选择提供依据 57 4 应用绝大多数吸湿性药物 在RH30 45 室温 时与周围大气中的水分达到平衡状态 在此条件下贮存的物质最稳定 其水分含量不变 因此 药物最好置于RH50 以条件 58 泡腾制剂对水分特别敏感 RH应在低于40 的条件下制备和贮存 对于胶囊剂 使内容物处方组成的吸湿性和胶壳的吸湿性相近 囊壳和其内容物的相对吸湿性决定了水分转移方向 59 5 粉体学性质 1 内容药物的粉体学性质包括粒子形状 大小 粒度分布 粉体密度 附着性 流动性 润湿性和吸湿性等 60 2 影响对药物制剂的处方设计 制剂工艺和制剂特性均产生极大的影响 如流动性 含量 均匀度 稳定性 颜色 味道 溶出速度和吸收速度等 药物的孔隙率 孔隙径及孔隙的形状对于水能否快速透入固体制剂有影响 因而对其崩解 溶出乃至吸收有影响 61 3 测定粉末粒度测定常用方法有筛析法 显微测定法 沉降法和电感应法等 在制剂研究中 采用压汞孔度计测定孔隙率 Washburn公式 ln q 1 r cos 式中 P 汞挤入孔隙所需压力 q 常数 表面张力 接触角 r 孔隙半径 62 五 药物稳定性研究 一 概述 定义药物的稳定性试验是研究热 氧气 水分及光对药物稳定性的影响 同时也可用来确定合适的保管和贮存药物的技术和方法 63 2 研究范围化学稳定性 含量色泽 变化 含量 毒性 外观 物理稳定性 药物颗粒结块 结晶增长 乳剂分层等 生物学稳定性 产品 变质 腐败 64 3 影响药物稳定性因素热 光 氧 水分 pH及辅料等 4 意义通过对药物本身稳定性的研究 可对处方组成 制剂工艺 辅料和稳定性附加剂的选用和合适的包装设计起重要指导作用 同时 可保证研制出优质的制剂产品 确保临床用药的安全性 有效性 65 二 药物稳定性的化学动力学基础1 反应级数20世纪50年代初Higuchi等用化学动力学的原理评价药物的稳定性 dC dt kCn式中 dC dt为药物的降解速度 k为反应速度常数 C为反应物的浓度 n为反应级数 n 0为零级反应 n 1为一级反应 n 2为二级反应 以此类推 多数药物及其制剂的降解反应可按零级 一级 伪一级反应处理 66 2 温度对反应速度的影响阿仑尼乌斯 Arrhenius 方程 K Ae E RT式中 k为速率常数 A为频率因子 E为活化能 R为气体常数 T为温度 67 三 制剂中药物化学降解途径 降解反应 水解 氧化 异构体 聚合 脱羧 1 水解 脂类 肟胺类 1 脂类药物的水解脂类药物 醇 酸 如盐酸普鲁卡因的水解 2 酰胺类药物的水解 酰胺类药物 酸 胺 如氯霉素 青霉素 头孢菌素类 巴比妥类等的水解 68 2 氧化 键式反应 失去电子称为氧化 脱氢也称为氧化 1 酚类药物 酚羟基 如肾上腺素 水杨酸钠 左旋多巴 吗啡等 2 烯酚类 烯醇类 如维生素C 3 其他类药物 芳胺类如磺胺嘧啶钠 吡唑酮类如氨基比林 安乃近 噻嗪类如盐酸氯丙嗪 盐酸异丙嗪等 69 3 异构化 1 光学异构化 Opiticalisomenization 外消旋化作用 racemization 左旋肾上腺素 只有50 活性一级反应 差向异构化 epimerization 四环素 差向四环素 活性降低 2 几何异构化 Geometricisomerization 维生素A的活性形式为全反式 all trans 2 6顺式异构化 70 4 聚合 Polymeriztion 如青霉素 裂开物 青霉素 青霉素的聚物 过敏反应 5 脱羧如对氨基水杨酸钠 间氨基酚 71 四 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 A 处方因素 1 pH 脂类 酰胺类水解 醇 胺 酸K k0 kH H kOH OH 式中 k为参与反应的水分子的催化速度常数 kH 和kOH 分别为H 和OH 离子的催化速度常数 pH较低 以H 值为主 pH较高 以OH 值为主 pH中间范围 可能与PH无关 也可能是OH H 共同作用 72 PhysiologicalpHvalues Stomach2Kidneys4 2 variable SmallIntestineFed5 0Fasted6 8DuodenalMucus5 5 73 确定最稳pH pHm 确定pHm是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题 1 通过pH一速度图可得到溶液型制剂最稳定的pH方法 成分不变 pH由低到高 以lgk对pH作图 曲线最低点所对应的横坐标 即最稳定pH值 2 通过计算求pHmpHm pkw pkOH pkH 2调PH值同时考虑 稳定性 溶解性 疗效 74 2 广义酸碱催化的影响Br nsted Lowry的酸碱理论 酸 给出质子的物质 碱 接受质子的物质 为了观察缓冲液对药物的催化作用 可用增加缓冲剂的浓度 而保持盐与酸的比例不变 pH恒定 的方法 配制一系列缓冲液 观察药物的分解情况 3 溶剂的影响lgk lgk k ZAZB 式中 k为速度常数 为介电常数 k 为溶剂 趋向于 时的速度常数 ZAZB为离子或药物所带电荷 此式适合于离子与带电荷药物之间的反应 75 4 离子强度的影响lgk lgk0 1 02ZAZB 1 2式中 k为降解速度常数 为离子强 k0为溶液无限稀 0 时的速度常数 ZAZB为溶液中药物所带电荷 5 表面活性剂的影响某些药 表面活性剂 胶团 稳定 如苯佐卡因 十二烷基硫酸钠 有些药 表面活性剂 稳定 如维生素D 聚山梨酯80 6 处方中基质或赋形剂的影响如PEG使乙酰水杨酸分解 糖粉和淀粉使维生素U片变色 76 B 外界因素 生产工艺条件 包装设计1 温度的影响一般说 温度升高 反应速度加快 Van tHolf规则 温度每升高10 反应速度约增加2 4倍 2 光线药物分子 分子活化 降解 Photodegradation 如硝普钠 77 3 空气 氧 1 大气中氧进入制剂的途径 O2在水中有一定溶解度 0 10 19ml L 25 5 75ml L 50 3 85ml L 100 无 在药物容器空间的空气中也存在着一定量的氧 78 2 防止药物氧化的方法 液体 通入惰性气体 固体 真空包装 抗氧剂 antioxidants 强还原剂 本身氧化 稳定药物 阻化剂 与游离基结合 阻断链反应 分类 水溶性抗氧剂 油溶性抗氧剂 阻化剂 用于油溶性制剂 协同剂 Synergists 25 VitC 半氨酸钠 贮存期延长 3 注意 抗氧剂能否与主药发生相互作用 79 4 金属离子 1 来源 原辅料 溶剂 容器 工具 2 方法 选用纯度高的原料辅料 不使用金属器具 加入螯合剂 EDTA 枸橼酸 酒石酸 二巯乙基甘氨酸等 80 5 温度与水分 1 固体药物 液膜 水解反应 2 实验设计 怎样考察水分对药物稳定性的影响 药物 无机盐饱和溶液器皿 恒温 测指标 反应速度 81 6 包装材料 1 作用药物贮藏于室温环境主要受热 水 水汽 空气 氧 的影响 2 材料 玻璃 特点 理化性质稳定 不易与品物作用 气体不透过 缺点 释放碱性物质 脱落不溶性玻璃碎片 棕色 可避免光 阻碍波长小于470nm的光线透过 82 塑料高分材料 聚氯乙烯 聚苯乙烯 聚乙烯 聚丙烯 聚碳酸酯等 问题 透气性 乳剂 破裂 硝酸甘油 挥发逸失 透湿性 0 03mm厚的聚氯乙烯膜 在40 RH90 的透湿速度100g m2 d 一般片剂 胶囊剂的包装可采用高密度聚乙烯定型容器 橡胶 药物 污染 83 C 药物制剂稳定化的其它方法1 改进药物剂型或生产工艺 1 制成固体剂型 水溶不稳定药物 固体药剂 2 制成微囊或包合物 3 采用直接压片或包衣工艺 2 制成难溶性盐 84 五 固体药物制剂稳定性的特点 A 固体药物制剂稳定性的特点1 固体药物与固体剂型稳定性的一般特点 1 分解较慢 需要较长时间和精确的分析方法 2 氧化作用多发生于表面 3 系统不均匀性 含量差异大 分析结果很难重现 4 多相系统 相组成常发生变化 实验困难 85 2 药物晶型与稳定性的关系晶态 Crystalhabit 晶癖 结晶习性 或晶形 结晶的外部形态 晶型 Crystalform 结晶内部结构不同的类别 药物的稳定性与晶型有很大关系 研究晶型的方法 差热分析法 差示扫描量热法 X线单晶结构分析 X线粉末衍射 红外光谱 核磁共振谱 热显微镜 溶出速度法 86 3 固体药物之间的相互作用如乙酰水杨酸与对乙酰氨基酚之间有乙酰转移反应 4 固体药物分解中的平衡现象可用Van tHolff方程来处理 lnk H RT 式中 k为平衡常数 H为反应热 为常数 87 B 固体剂型化学降解动力学1 成核理论 nucleationtheory 2 液层理论液层理论的基本观点是假设固体药物分解反应在固体表面液膜相进行 根Clausius Clapeyron方程和Raoult定律可得 lnX H R 1 T 1 Tm 式中 X为液相药物的摩尔分数 Tm为药物熔点 T为加热温度 H为熔化热 R为气体常数 3 局部化学反应原理 topochemicalreaction 处理局部化学反应分解的模型为圆柱体模型 cylindermodel 88 六 药物稳定性试验方法A 原料药 1 影响因素试验 强化试验 stresstesting 目的 探讨药物的固有稳定性 了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物 为制剂生产工艺 包装 贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据 89 方法 供试品可用一批原料药 将其置于适宜的容器中 摊成 mm厚的薄层 疏松原料药摊成 mm厚的薄层 高温试验供试品开口置于适宜的密封洁净的容器中 60 温度下放置10天 于第5天和第10天取样 按稳定性重点考察项目进行检测 90 若供试品有明显变化 如含量下降5 则在40 条件下同法进行试验 若60 无明显变化 则不再进行40 试验 91 高湿试验供试品开口置于恒湿密闭容器中 在25 分别于相对RH90 5 条件下放置10天 于第5天和第10天取样 按稳定性重点考察项目进行检测 同时考察吸湿潮解性能 92 若吸湿增重5 则在RH75 5 条件下同法进行试验 若吸湿增重5 以下 具其它考察项目符合要求 则不再进行此项试验 93 强光照射试验供试品开口置于装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内 于照度为4500lx 500lx的条件下放置10天 于第5天和第10天取样 按稳定性重点考察项目进行检测 特别要注意供试品的外观变化 94 此外 根据药物的性质必要时可设计实验 探讨pH值与氧及其他条件对药物稳定性的影响 并研究分解产物的分析方法 创新药物应对分解产物的性质进行必要的分析 95 2 加速试验 acceleratedtesting 目的 通过加速药物的化学或物理变化 探讨药物的稳定性 为药品审评 包装 运输及贮存提供必要的资料 96 方法 供试品要求三批 按市售包装 在40 2 RH75 5 的条件下放置6个月 在试验期间第1个月 2个月 3个月 6个月末取样一次 按稳定性重点考察项目进行检测 97 若6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准 则应在中间条件下即在30 2 60 5 的情况下进行加速试验 时间仍为6个月 对温度特别敏感的药物 预计在冰箱中 4 8 保存 可在25 2 60 10 的条件下进行加速试验 时间仍为6个月 98 3 长期试验 long termtesting 目的 为制订药物的有效期提供依据 方法 供试品要求三批 按市售包装 在25 2 RH60 10 的条件下放置12个月 每3个月取样1次 分别于0个月 3个月 6个月 9个 12个月按稳定性重点考察项目进行检测 12个月后 分别于18个月 24个月 36个月仍需继续考察 取样进行测定 99 对温度特别敏感的药物 可在6 2 的条件下进行长期稳定性试验 将结果与0月比较 以确定药物的有效期 100 B 药物制剂 1 影响因素试验 stresstesting 查阅原料药稳定性资料 了解温度 湿度 光线对原料药稳定性的影响 在处方筛选与工艺设计过程中 根据药物性质 进行必要的稳定性的影响因素试验 同时考察包装条件 101 2 加速试验 acceleratedtesting 目的 通过加速药物制剂的化学或物理变化 探讨药物制剂的稳定性 为药品审评 包装 运输及贮存提供必要的资料 102 方法 供试品要求三批 按市售包装 在40 2 RH75 5 的条件下放置6个月 在试验期间第 个月 个月 个月 6个月末取样一次 按稳定性重点考察项目进行检测 103 若6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准 则应在中间条件下即在30 2 60 5 的情况下进行加速试验 时间仍为6个月 对温度特别敏感的药物制剂 预计在冰箱中 4 8 保存 可在25 2 60 10 的条件下进行加速试验 时间仍为6个月 104 3 差别 溶液 混悬剂 乳剂 注射剂可不要求相对湿度 乳剂 混悬剂 软膏 栓剂 气雾剂 泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度在30 2 相对湿度RH60 5 的条件下进行加速试验 对于包装在半透性容器的药物制剂 如塑料袋装溶液 塑料瓶装滴眼剂和滴鼻剂等 则应在RH20 2 的条件下进行加速试验 105 3 长期试验 long termtesting 目的 为制订药品的有效期提供依据 方法 供试品要求三批 按市售包装 在25 2 RH60 10 的条件下放置12个月 每3个月取样1次 分别于0个月 3个月 6个月 9个月 12个月按稳定性重点考察项目进行检测 12个月后 分别于18个月 24个月 36个月仍需继续考察 取样进行测定 106 对温度特别敏感的药物 可在6 2 的条件下进行长期稳定性试验 将结果与0月比较 以确定药物的有效期 107 C 有效期确定的统计分析方法 1 统计分析方法 一般选择可以定量的指标进行处理 通常根据药物的含量变化计算 按照长期试验测定数值 以标示量 对时间进行直线回归 得回归方程 求出各时间点的标示量计算值 然后 计算标示量 95 单侧可信限的置信区间 z 108 式中tN 2为概率0 05 自由度N 2的t单侧分布值 N为数组 X0为给定自变量 为自变量的平均值 Q Lyy bLxy Lyy y2 y 2 N Lxy xy x y 2 N Lyy为y的离差平方和 Lxy为xy离差乘积之和 109 2 有效期的确定 方法将有关点连接可得出分布于回归线两侧的曲线 取质量标准中规定的含量低限 根据各品种实际限度确定 与置信区间下界线相交点对应的时间 即为药物的有效期 110 111 要求由于实测数据的分散性 一般应按95 可信限进行统计分析 得出合理的有效期 有时试验没有取得足够的数据 例如只有18个月 也可进行统计分析以确定有效期 112 若3批统计分析结果差别较大 则取其最短的时间为有效期 若3批统计分析结果差别较大 则取平均值为有效期 若测定结果变化小 表明药物很稳定 则不作统计 113 任何一个药物制剂产品都应至少达到 年有效期 在所要求的贮存条件下 药物的含量或效价都应保持在标准要求的限度以上 114 D 经典恒温法 1 理论依据 Arrhenius的指数定律K exp E RT 其对数形式为logK E 2 303RT logA 115 2 方法 将样品放入各种不同温度下 以药物浓度C对时间t作图 以判断反应级数 若为一级 则可通过logC t图的斜率求出各温度的速度常数K 以logK对1 T作图 通过斜率 E 2 303R求出活化能E 再将直线外推至室温求出速度常数K25 然后由K25求出分解10 所需时间t0 9 116 E 饱和溶液的相对湿度NaCl饱和溶液 15 5 60 RH75 1 KNO3饱和溶液 25 RH92 5 NaNO2饱和溶液 25 40 64 61 5 CH3COOK 3 2H2O 25 RH22 5 117 F 稳定性重点考察项目 118 G 固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法 1 特殊要求 由于水分对固体制剂稳定性影响较大 每个样品必须测定水分 样品必须密封容器 但为了考察材料的影响 可用开口与密封容器同时进行 以便比较 测定含量和水分的样品 都要分别单次包装 119 样品含量要均匀 以避免测定结果的分散性 药物颗粒的大小 对结果有影响 故样品要用一定规格的筛号过筛 并测其粒径 固体比表面积是微粉的重要性质 必要时可用吸附法 BET法 测定 实验温度不宜过高 以60 以下为宜 注意赋形剂对药物稳定性影响 120 六 药物的配伍研究 1 目的药物与辅料的互相的配伍研究有助于处方设计时选择合适的辅料 使药物具有恒定的释放速率和生物利用度 提高药物的稳定性 121 2 固体制剂的配伍研究 1 赋形剂对药物稳定性影响的实验方法 药物与赋形剂按1 5配料 药物与润滑剂按20 1配料 配好料后 其中一半用小瓶密封 另一半吸入或加入5 水 亦用小瓶密封 然后在5 25 50 60 和4000lx光照下进行加速实验 定期取样测定含量或薄层分析 并观察外观 色泽等变化 以判断赋形剂是否影响药物稳定性 122 2 药物与赋形剂相互作用的检测方法TCL或HPLC 测定分解物质 测出杂质或降解产物 漫反射光谱法 测定药物的颜色变化 检测药物与辅料的相互作用 热分析法 探测熔融吸热的变化 研究多晶型物 溶剂化及药物与辅料的相互作用 123 热分析法分类差示热分析法 differentialthermalanalysis DTA 差示扫描量热法 differentialscanningcalorimetry DSC 热重分析法 thermogravimetry TG 导数热重分析法 derivativethermogravimetry DTG 124 DTA的原理DTA是在程序控制温度下 测量试样与参比物之温差随温度而变化的一种技术 试样发生物理或化学变化时 将放热或吸热 使试样温度暂时升高或降低 而在DTA曲线上产生放热或吸热峰 125 应用将混合物DTA曲线同药物 赋形剂本身原来的DTA曲线比较 可判断药物与赋形剂是否有相互作用 若有相互作用 混合物DTA曲线可能出现一个或几个吸热峰或放热峰或药物原来的峰形消失 改变 位移 126 放热峰说明发生了分解 离解 氧化等化学反应 吸热峰说明出现熔解 升华 蒸发 失去结晶水等相变过程 127 128 129 3 液体制剂的配伍研究 1 pH 反应速度图目的 选择最稳定的pH和缓冲液 大多数药物的降解是水解或氧化 常受到缓冲液B H OH 催化作用影响 其K值为 K k H OH kB B K为速度常数 k k kB分别为H OH 和B的催化速度常数 130 131 2 液体制制 对注射剂的配伍 一般是将药物置于含有附加剂如重金属 同时含有或不含有螯合剂 或抗氧剂 在含氧或含氮的环境中 的溶液中进行研究 止的是了解药物和辅料对氧化 暴光和接触重金属时的稳定性 为注射剂处方的初步设计提供依据 132 对药物液体和混悬液 应研究其在酸性 碱性 高氧 高氮环境以及加入螯合剂和稳定剂时 不同温度条件下的稳定性 对口服液体制剂 常研究药物与乙醇 甘油 糖浆 防腐剂和缓冲液的配伍 133 七 药物的生物药剂学特征与处方前工作1 药物的吸收 分布与消除 134 2 药物的生物利用度和体内动力学参数 1 生物利用度主要指制剂中药物吸收的速度和程度 2 主要参数为吸收速度常数 ka 达峰时间 Tmax 峰浓 Cmax 血药浓度 时间曲线下面积 AUC 和吸收百分数 135 3 影响生物利用度的主要因素 生物因素 种族 体重 性别 年龄 遗传性差异以及生理 病理条件等 剂型因素 不同剂型 药物理化因素 辅料与附加剂等的性质及用量 制剂的工艺过程 操作条件及贮存条件等 其中 药物的理化因素包括粒径 晶型 溶解度 溶出速度 化学稳定性 药物的配伍及相互作用等 136 3 药物与制剂的溶出 137 1 体外溶出试验 Noyes Whitney方程A 方程推导Fick s第一扩散定律 J DdC dXJ 扩散速度 D 药物扩散系数 X 扩散距离 C 为浓度 dC dX为浓度梯度 Noyes Whitney方程 dM dt DA Cs C h亦可写为 dC dt DA Cs C VhA 溶出表面积 D 药物扩散系数 V 溶出介质体积 h 扩散层厚度 Cs 药物的饱和溶液浓度 C 时间t时的药物浓度 M 溶解的药量 138 B 特性溶出速率 intrinsicdissolutionrate 定义 指固体药物在单位时间从单位表面积溶出的量 是药物固有的物理特性 通常用mg cm 2 min 1表示 测定方法 通过恒定表面法 使用油压机和相应的压片模具 测定药物的特性溶出速率 139 当Cs C 药物浓度不超过其溶解度的15 即符合漏槽条件 sinkcondition 时 则 dM dt DACs h以M A对t作图 其斜率DCs h为特性溶出速率 应用 1mg cm 2 min 1时 吸收不会受限 0 1mg cm 2 min 1时 吸收受溶出速率限制 140 C 表观溶出速率 apparentdissolutionrate 表观溶出速率可看成是在单位时间从单位体积内药物的溶出量 通常用mg cm 3 s 1表示 将药物粉末直接进行溶出测定 并假设溶出过程中药物的表面积不变 141 HixsonCrowell方程 溶出立方根方程 意义 表示了药物粒子溶解规律 反映了药物的溶出速率与药物粒径 密度及溶解度等因素之间的关系 推导 在溶出过程中 粒子总体积的变化可表示为 dV dr 4N r2由A 4N r2 N 3M 4 r3 得 A 3M r 142 经Noyes Whitney方程推导得 r r0 DCst h即 M1 3 M01 3 kt HixsonCrowell方程 其中 k DCs 4 N 3 1 3 h 亦可表示为k M0