肿瘤分子靶向药物.ppt

肿瘤分子靶向治疗 随着肿瘤分子生物学技术的提高和从细胞受体和增殖调控的分子水平对肿瘤发病机制的进一步认识 开展了针对细胞受体 关键基因和调控分子为靶点的治疗 阻断其信号转导的通路某一个分子靶点 抑制肿瘤细胞的生长称为肿瘤分子靶向治疗 肿瘤分子靶向治疗的其特点 1 属于病理生理治疗 封闭肿瘤发展过程中的关键受体和纠正其病理过程 2 这类药物具有非细胞毒性和靶向性的特点 主要对肿瘤细胞起调节作用和稳定作用 3 临床药理学 1期临床试验研究无法达到剂量限制性毒性和最大耐受剂量 4 应用分子靶向药物具有特定的患者 肿瘤的分子标记 Marker 尤为关键 也体现 异病同治 目前临床分子靶向药物按化学结构可分为单克隆抗体和小分子TKI 酪氨酸激酶抑制剂 两大类 按作用的靶点可分为 1 以EGFR为靶点药物有 Erbitux Gefitinib Erlotinib 2 VEGF抑制剂 Sunitinib Sorafenib Thalidomide Bevicizumab 3 蛋白酶抑制剂Bortezomib 4 Src抑制剂 Dasatinib 5 PDGF抑制剂 Imatinib 6 mTor抑制剂 RAD001 7 抗HER 2单抗 8 抗CD 20 单克隆抗体和酪氨酸激酶抑制剂的特点比较 单克隆抗体酪氨酸激酶抑制剂高选择性 特异性强低选择性 一般可拮抗多种抗 与受体结合 体 静脉注射口服半衰期长半衰期短 每天应用 肿瘤穿透力差肿瘤穿透力强下调受体水平不下调受体水平介导免疫反应不介导免疫反应副反应 过敏副反应 腹泻 皮疹 表皮生长因子受体 EGFR 表达于正常细胞 对细胞发育及生长起着关键的作用 研究表明多种实体瘤EGFR高表达或功能失调 导致肿瘤增殖 侵袭和转移 EGFR是c erbB 1原癌基因编码的170 kd跨膜糖蛋白 它是人类表皮因子家族 HER 之一 HER包括HER 1 ErbB 1 EGFR HER 2 ErbB 2 HER 3 ErbB 3 和HER 4 ErbB 4 他们的结构和功能有一定的相似性 EGFR结构包含三部分 细胞外配体结合部分 与配体结合 跨膜部分 使受体镶嵌在细胞膜 细胞基质酪氨酸激酶部分 引起磷酸化激活细胞内效应级联反应 目前已知的EGFR配体包括EGF TGF Amphiregulin Heparin bindingEGF HB EGF Betacellulin NRG2 而肿瘤EGFR的配体主要是EGF和TGF 当配体与EGFR相结合时 配体受体复合物发生二聚化 dimerization 同种受体之间聚合 称为同二聚体化 homodimerization 不同种受体之间聚合称为异二聚体化 heterodimerization 受体与配体聚合后 EGFR酪氨酸残基发生自身磷酸化 并启动一系列细胞内的级联反应 信号转导 最后激活特定基因转录 从而促进肿瘤细胞增殖 分化及转移等多种生物学效应 肿瘤细胞EGFR异常激活或失调方式包括受体过度表达 生长因子过度产生 配体非依赖性激活 临床前实验研究显示 肿瘤EGFR过度表达与肿瘤的发生密切相关 EGFR过度表达可见于多种肿瘤细胞 一般每个肿瘤细胞表达EGFR受体超过40 000 100 000个 不同肿瘤表达EGFR的比例也不同 如鳞状细胞的头颈部肿瘤 SCCHN 大多数过表达 非小细胞肺癌 乳腺癌 前列腺癌及星形细胞瘤 常由于基因突变或mRNA选择性剪切使EGFR发生变异 EGFRv III 变异的EGFR可不经过与配体结合发生二聚化 激活酪氨酸激酶 配体非依赖性激活 使信号转导启动并加强 肿瘤EGFR过度表达或功能失调 HER1 EGFRHER1 EGFR表达率突变率乳腺癌14 91 78 大肠癌25 77 NA食管癌35 88 NA胶质瘤40 60 57 头颈部鳞癌95 NA非小细胞肺癌40 80 16 卵巢癌35 70 73 胰腺癌30 50 NA前列腺癌41 100 NA Herceptin Trastuzumab Transtuzumab是一种重组DNA衍生的人源化抗HER2细胞外部分的单克隆抗体1998 09 25FDA批准用于曾经化疗的HER2过度表达的转移性乳腺癌患者2000 02 09FDA批准联合紫杉醇治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者首次负荷剂量4mg kg 90分钟静脉滴注 后每周维持剂量2mg kg 30分钟静脉滴注 Herceptin trastuzumab HER2过表达的检测荧光原位杂交法 FISH 检测HER2基因扩增免疫组化法 IHC 检测HER2蛋白表达Herceptin的使用欧盟药品管理局 IHC FDA IHC Herceptin单药治疗乳腺癌 222名化疗后复发的HER2过表达的转移性乳腺癌患者入组总有效率 ORR 14 其中CR8例 PR26例中位缓解时间 9 1个月中位生存期 13个月IHC 者有效率 18 IHC 者有效率 6 P 0 06 患者生活质量 QOL 及社会功能明显改善 Herceptin联合化疗 Iressa单药治疗NSCLC Iressa疗效分析 人种 IDEAL1only 日本人ORR27 CI19 37 白种人ORR性别 IDEAL1 2 女性ORR25 CI19 33 男性ORR8 CI5 12 11 CI6 19 吸烟史 IDEAL1 2 非吸烟者ORR31 CI23 40 吸烟者ORR8 CI5 12 病理组织学 IDEAL1 2 腺癌n 275ORR19 鳞癌n 75ORR7 未分化n 35ORR3 混合型n 26ORR4 大细胞n 11ORR9 没有纪录n 3ORR0 Iressa与EGFR突变 突变似乎是一种活化性突变 使TK对Iressa更为敏感突变的频率与Iressa相对敏感的人群相一致 女性 男性腺癌 其他非吸烟者 吸烟者日本人 白种人突变同客观缓解相关帮助选择病人进行早期肺癌的Iressa应用研究突变状态对其他肿瘤的影响完全不清楚 对EGFR突变阳性的患者 吉非替尼治疗的有效率为71 2 对EGFR野生型的患者 吉非替尼治疗的有效率为1 1 对EGFR突变阳性的患者 化疗的有效率为47 3 对EGFR野生型的患者 化疗的有效率为23 5 中国研究表明 EGFR TKI治疗未经选择的患者有效率30 左右 若选择优势人群有效率约为50 EGFR突变为19 20 21外显子突变 突变多采取直接测序法 其敏感度及特异性较高 EGFR外显子19 21突变与疗效相关 且突变占所有突变率90 如果根据EGFR敏感基因突变选择患者 有效率可达70 80 再此基础上再加上耐药基因突变 如KRAS T790M 选择患者 有效率可达80 95 西方研究数据表明 KRAS突变的NSCLC患者生存预后差 NP辅助化疗无获益 对吉非替尼或厄洛替尼治疗不敏感 一项荟萃分析表明 EGFR TKI对KRAS突变型患者的有效率为3 对野生型患者可达26 Tarceva erlotinib erlotinib是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂2004 11 18FDA批准用于局部进展期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗推荐剂量150mg 每日1次 于餐前1小时或餐后2小时口服2005 11 02FDA批准联合健择用于局部进展期不可切除的或转移性胰腺癌的一线治疗推荐剂量100mg 每日1次 于餐前1小时或餐后2小时口服 联合健择 Tarceva单药治疗非小细胞肺癌 731名既往曾行化疗的局部进展或转移性非小细胞肺癌患者入组 Tarceva单药治疗非小细胞肺癌 009年ASCO公布SLCG研究 厄洛替尼治疗217例EGFR突变阳性的NSCLC一线治疗 获得12 2 CR 中位PFS为14m 中位OS达27m 有三分之一患者生存期长达三年以上 吉非替尼和厄洛替尼一线治疗晚期EGFR突变阳性的NSCLC的RR相近 但吉非替尼治疗患者的PFS仅为9 10m 而厄洛替尼治疗的PFS为13 14m 但尚无头对头试验 Tarceva联合健择治疗胰腺癌 569名局部进展无法手术的或转移性胰腺癌患者入组 Erbitux cetuximab cetuximab是一种人源化嵌合的抗表皮生长因子受体 EGFR 的单克隆抗体 可以高效结合于EGFR的细胞外段2004 02 12FDA批准可联合伊立替康用于EGFR阳性的既往含伊立替康方案治疗失败的转移性结直肠癌 或单药用于EGFR阳性的无法耐受含伊立替康方案化疗的转移性结直肠癌患者2006 03 01FDA批准联合放疗治疗局限的进展期头颈部鳞癌 或单药治疗含铂方案治疗失败的复发或转移性头颈部鳞癌 Erbitux cetuximab 首次负荷剂量400mg m2 120分钟静脉滴注 后每周维持剂量250mg m2 60分钟静脉滴注联合放疗时 首次给药在放疗开始前1周 后每周在放疗前1小时给药如发生输液反应 可使用抗组胺药 如50mg苯海拉明 疗效与KRAS突变相关 无KRAS突变者有效率高 68 4 vs0 p 0 0003 总生存期长 16 3mvs6 9m p 0 016 对转移性结肠癌患者的疗效与EGFR复制数量 FISH法 相关 Erbitux治疗结直肠癌 329名EGFR阳性的 曾使用含伊立替康方案化疗后进展的转移性结直肠癌患者入组 Erbitux治疗头颈部鳞癌 424名未经治疗的III IV期的头颈部鳞形细胞癌患者入组 Gleevec imatinib imatinib是一种人工合成的酪氨酸激酶抑制剂 可选择性抑制bcr abl c kit PDGF SCF等受体酪氨酸激酶2002 02 01FDA批准用于CD117阳性的 不可切除的或转移性恶性胃肠道间质瘤推荐剂量为400 600mg 每日 口服 Gleevec治疗恶性胃肠道间质瘤 147名无法手术的或转移性恶性胃肠道间质瘤患者入组结果 CR 1人 0 7 PR 98人 66 7 伊马替尼耐药 伊马替尼治疗GIST失败的原因主要包括耐药及不能耐受 原发性耐药占10 14 出现在开始治疗的3 6m 主要原因是KIT外显子突变和PDGFRa突变 KIT外显子11突变患者PFS及OS显著高于外显子9突变及野生型患者 继发性耐药基本上在治疗2年后出现 且大概以每年10 的比例增加 耐药率约为40 50 伊马替尼的继发性耐药主要与KIT外显子13 14 17基因突变相关 这部分患者采用舒尼替尼治疗能取得一定的疗效 Avastin bevacizumab bevacizumab是一种重组人源化抗血管内皮生长因子受体 VEGFR 的单克隆抗体 可抑制VEGFR的生物学活性2004 02 26FDA批准联合静脉含5 Fu方案一线治疗转移性结直肠癌推荐用法 联合IFL方案时5mg kg 联合FOLFOX4方案时10mg kg 静脉滴注 每14日1次使用后引起消化道穿孔的机率为2 4 术后至少28日才可用药 切口必须完全愈合 Avastin联合IFL方案 813名既往未经治疗的转移性结直肠癌患者入组 Avastin联合FOLFOX4方案 829名曾接受含伊立替康和氟尿嘧啶方案化疗的转移性结直肠癌患者入组入组患者分别接受Avastin单药 10mg kg FOLFOX4方案 或者Avastin联合FOLFOX4方案治疗三组的中位无进展生存时间分别为3 5个月 5 5个月 7 4个月 三组的中位生存期分别为10 2个月 10 7个月 12 5个月单独应用Avastin与单独应用FOLFOX4方案并无显著差异 而联合用药组在中位无进展生存时间及中位生存期方面均较单独用药组有显著优势 Alimta pemetrexed pemetrexed是一种多靶点叶酸拮抗剂 可以抑制叶酸合成通路上的多种关键酶 其主要作用是抑制胸苷酸合成酶 thymidylatesynthase TS 苷氨酰胺核苷酸转甲酰酶 GARtransformylase GARFT 及二氢叶酸还原酶 DHFR 2004 02 04FDA批准用于治疗不能手术的恶性胸膜间皮瘤2004 08 19FDA批准用于局部进展期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗推荐剂量500mg m2 静脉滴注10分钟以上 每3周1次 Alimta治疗非小细胞肺癌 448名既往曾行化疗的III IV期非小细胞肺癌患者入组治疗同时给予叶酸及维生素B12 Alimta治疗非小细胞肺癌 Bexxar tositumomab Bexxar是一种单抗 放射性同位素偶联物 包括一种鼠源性抗CD20的单克隆抗体tositumomab 以及可携带Iodine 131的tositumomab2003 06 27FDA批准用于Rituxan耐药 化疗后复发的CD20阳性的滤泡状NHL2004 12 22FDA批准用于复发的或耐药的未接受过Rituxan治疗的低分化滤泡状NHL先给予450mgtositumomab 静脉滴注60分钟 再给予携带5 0mCiI 131的35mgtositumomab 静脉输液20分钟 观察放射性物质的体内分布 7 14日后再给予450mgtositumomab 静脉滴注60分钟 及携带65 75cGyI 131的35mgtositumomab Bexxar治疗NHL 试验1 40名至少接受过4次Rituxan治疗后病情进展的低分化或滤泡状NHL患者入组试验2 60名化疗后复发的低分化或滤泡状NHL患者入组 Nexavar sorafenib sorafenib是一种多激酶抑制剂 可靶向raf激酶及多种受体酪氨酸激酶包括VEGFR PDGFR2005 12 20FDA批准用于进展期肾细胞癌推荐剂量400mg 每日2次 于餐前1小时或餐后2小时口服 如无法耐受可降低剂量至400mg 每日1次或隔日1次 Nexxar治疗肾细胞癌 769名既往曾接受系统治疗的低危或中危的进展期肾细胞癌患者入组中位无进展生存时间 167dvs84d患者生存期显著延长 尚未到观察终点 Sutent sunitinib sunitinib是一种多个受体酪氨酸激酶 80个 的抑制剂 可靶向VEGFR PDGFR KIT CSF 1F2006 01 26FDA批准用于 1 伊马替尼治疗无效或无法耐受伊马替尼的GIST 2 转移性肾细胞癌推荐剂量50mg 每日1次口服 服用4周后休息2周 Sutent治疗GIST 312名既往接受过imatinib治疗后进展的或无法耐受imatinib治疗的恶性胃肠道间质瘤患者入组 Sutent治疗GIST Sutent治疗肾细胞癌 试验1 106名曾接受过干扰素和 或白细胞介素2后影像学检查证实复发的患者入组试验2 63名曾接受过细胞因子治疗后复发或无法耐受细胞因子治疗的患者入组 研究显示 INF a治疗肾癌的ORR为8 13 中位PFS2 8 5 6m 中位OS约1年 舒尼替尼治疗肾癌的ORR为47 中位PFS11m 中位OS约26 m 近年来 舒尼替尼 索拉菲尼 替西罗莫司 Anastin 联合INF a 衣维莫司 帕唑帕尼相继被FDA批准用于晚期RCC一线治疗 舒尼替尼适于各种病理类型RCC 其副作用多为心血管毒性 左室射血分数下降 骨髓抑制等 出现上述情况 及时减量或停药 美国一项回顾性研究显示 索拉菲尼序贯舒尼替尼治疗教舒尼替尼序贯索拉菲尼延长晚期肾癌患者的持续治疗时间 20 5mVS15 8m TTP 18 0mVS8 5m Velcade bortezomib bortezomib是一种蛋白酶小体抑制剂 阻断蛋白酶小体的降解作用 使细胞内多种调节蛋白持续稳定表达 破坏细胞周期 最终促使细胞凋亡2004FDA批准用于既往治疗后复发的多发性骨髓瘤推荐剂量1 3mg m2 3 5秒静脉注射 每周2次 1 4 8 11 21日重复 Thalomid thalidomide thalidomide是一种谷氨酸衍生物 抑制及干扰整合素受体的表达 也能抑制碱性纤维源生成因子和VEGF诱导的成血管效应2006 05 26FDA批准联合地塞米松用于多发性骨髓瘤推荐剂量200mg 每日1次 晚餐后至少1小时 睡前口服 28日重复 Revlimid lenalidomide lenalidomide是一种thalidomide类似物 更有效 且神经毒性和致畸性较thalidomide小2006 06 29FDA批准联合地塞米松用于治疗曾经治疗过的多发性骨髓瘤患者 及用于骨髓增生异常综合症推荐剂量25mg 每日1次 完整口服 d1 21 28日重复 Endostar