固体口服制剂体外溶出评价容易忽略的问题

对药品质量评价性抽验的思考与建议,余立01083226198,口服固体制剂体外溶出评价容易忽略的问题余立2012.12,广州药交会,2012.12,溶出释放,吸收利用,先决条件,必要条件,最终结果,体外溶出评价的意义,崩解溶散,生物利用度试验 是药物在体内吸收程度的最直接、真实的评价指标，但需进行血药浓度测定等，耗时长、费用大、比较复杂，不可能经常、多次、反复地作为一种日常试验用于药品的研发、生产和质量控制。 溶出度/释放度试验 就被作为其体外替代试验，间接地反映药品生物利用度情况。,体外溶出评价的意义,体外溶出度试验,体内吸收,多数普通口服固体制剂生物利用度与体外溶出度具有相关性,盐酸伐昔洛韦片的体外溶出速率与体内生物利用度不相关。已有体外溶出速率不同的产品在体内具有生物等效性的试验数据即便如此与其它批次相比，如果一批产品的溶出特性大大偏离了正常水平，就提示该产品的原料药、辅料、处方或工艺过程中一定有某些参数偏离了正常范围。,生物药剂学分类系统,根据药物的溶解度和渗透性可以按生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics classification system，简称BCS系统）将药物划分成以下四类：第一类药物：高溶解性 高渗透性第二类药物：低溶解性 高渗透性第三类药物：高溶解性 低渗透性第四类药物：低溶解性 低渗透性,高溶解性：最高剂量规格的制剂能在pH值1.08.0的250ml或更少体积的缓冲溶液中溶解高渗透性药物：绝对生物利用度超过90%的药物,无论体外溶出过程与体内生物效应是否具有相关性，它都是考察药品质量特性是否一致的常规重要手段！ 生物不等效的两个普通固体制剂肯定应该在某种条件下体现出溶出曲线的不一致。这一点已经得到世界范围的共识。 因此，随着仿制药的增多， 各国先后以它作为不同厂 家产品一致性评价的基础。 我国也将要进行。,体外溶出评价的意义,体外溶出评价的作用,有助于工艺的确定、处方的筛选有助于对潜在风险的评价和预测，如调释制剂的药物突释、治疗窗窄的药物有助于对不同体质人群、食物以及其他药物等对本药生物利用度的影响的研究。有助于对生产场地、工艺或处方、原辅料来源、种类等方面变更的评价，决定变更后是否需要进行生物利用度或生物等效性研究。,体外溶出评价的作用,有助于同一活性成分不同制剂形式的生物等效性研究。 有助于同一品种不同企业产品的质量对比与生物等效性研究。,体外溶出评价及统计方法,广州药交会,2012.12,多变因子法,Splitpolt法,回归分析法,相似因子法,Chows法,方差分析法,体外溶出评价及统计方法,其他参考资料,仿制药药学研究主要信息汇总表 2011/4口服固体制剂溶出度：说明自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子比较方式。,七、 溶出曲线的比较,是一种简单的模型非依赖比较方法，通过计算相似因子f2比较溶出行为的相似性基本公式：Rt和Tt分别表示受试制剂和参比制剂在第n个取样点时的累积溶出率。,相似因子（f2）比较法,七、 溶出曲线的比较,如果50f2100，则表示两制剂的溶出度相似。如果两个药物制剂均在15min内溶出度达到85%以上，也可以认为这两批产品的溶出行为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定,相似因子（f2）比较法,七、 溶出曲线的比较,体外溶出曲线测定方法,仪器-台间差、调试状态溶剂-水、表面活性剂、补液样品-辅料、囊壳、含量差异测定-检测波长、吸附、耐用性,你拿到一个现成的实验方案测定时还应该注意什么？,仪器的台间差异 - 进口与国产，手动与自动，6杯与12杯 - 调试状态，设置差异,溶出行为比较的目的与意义,影响试验结果的因素-仪器,确定溶出仪的性能状态测试实验者操作是否规范,操作者溶出仪供试品,溶出度结果偏差来源,重要实验之前 建议用校正片校正！,溶出度校正片的特点与标化,配方和工艺,初步标化,批量生产,协作标化,篮法,桨法,小杯法,极少的偏差,恒定的溶出,确立标化方案,规范统一操作,国产校正片的协作标化参加单位: 31; 仪器：14个品牌型号共37台,溶出介质温度：(370.5)溶出介质溶气量：脱气泼尼松校正片在蒸馏水pH为6.0，6.6和7.4时进行溶出试验，结果变化可在2-10%之间在除与不除气体的水中，溶出度差异约30%！溶出介质体积：补液？累计计算？ Csol是指溶出介质的体积要大于溶解药物主成分所需体积的若干倍，EP附录 Dissolution test for solid dosage forms中给出的是3-10倍的规定我国为“大于3倍” 。,囊壳或辅料对测定有干扰胶囊上浮（沉降篮的使用）辅料粘篮囊壳或辅料的背景吸收，校正？,影响试验结果的因素-样品,方法的适用性线性范围足够，检测波长漂移，自动取样管道、光纤检测吸附，表面活性剂的质量溶液稳定性耐用性（温差、pH、水、沉降篮）,影响试验结果的因素-测定,参考资料,推荐两本教科书级别的参考书：药物固体制剂的溶出度 1992年由中国药科大学吴光辰、岳志伟老师编写，人民卫生出版社1994年出版的。溶出度试验技术中国药品生物制品检定所的宁保明和张启明翻译，2008年1月由中国医药科技出版社出版发行。该书的英文原版于2004年出版，