HBeAg从量变到质变过程中的临床意义20140524沈阳

HBeAg从量变到质变过程中的临床意义,中国医科大学附属盛京医院李智伟,HBeAg(+),抗-Hbe(-) HBeAg(-),抗-Hbe(+),慢性乙型肝炎不同阶段的治疗终点,HBV DNA109copies/ml,HBeAg/抗- HBeAg,HBV DNA检测不到,HBsAg/抗-HBsAg,ALT,免疫耐受,免疫清除*,基本治疗终点HBV DNA检测不到,满意治疗终点 HBeAg血清学转换(HBeAg+患者 ),理想治疗终点 HBsAg消失,HBsAg+ HBsAg-,低HBV DNA水平（2000 IU/mL）,HBV DNA水平,1.Chen CJ, et al. J Gastroenterol Hepatol 2011;26:628-38.2.EASL clinical practice guidelines. J Hepatol 2012;57:167-85,非活动性携带状态,内容,HBeAg在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用,基线,HBeAg血清学转换,降低肝癌、肝硬化的发生,如何管理HBeAg处于“量变”阶段的慢乙肝患者？,量变,质变,如何管理HBeAg发生“质变”后的慢乙肝患者？,HBeAg血清学转换及其对远期治疗结局和影响,内容,HBeAg在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用,基线,HBeAg血清学转换,降低肝癌、肝硬化的发生,如何管理HBeAg处于“量变”阶段的慢乙肝患者？,量变,质变,如何管理HBeAg发生“质变”后的慢乙肝患者？,HBeAg血清学转换及其对远期治疗结局和影响,基线的HBeAg水平可预测病毒学应答,基线HBeAg水平预测治疗1年时HBeAg血清学转换率,HBeAg 100 PEIU/ml是1年时HBeAg血清学转换的最强预测因素,HBeAg100PEIU/ml和ALT200IU/L预测10年累积HBeAg血清学转换率,HBeAg:100PEIU/mL,3.Bae SK, et al . Med Sci Monit, 2012; 18(12): 698-705.,组A：基线HBeAg100PEIU/ml和ALT200IU/L组B：基线HBeAg100PEIU/ml和ALT200IU/L组C：基线HBeAg100PEIU/ml和ALT200IU/L组D：基线HBeAg100PEIU/ml和ALT200IU/L,治疗1年时HBeAg血清学转换的预测因素,随访10年时HBeAg的累积血清学转换率,P 0.01,基线HBeAg水平预测病毒学应答,* 日本冈山大学附属医院67例LAM治疗过程发生病毒学突破的HBeAg阳性患者，联合ADV治疗，随访5.01.6年（3.0-8.4年），评估1年和3年疗效的预测因素。其中LAM单药治疗时长3016个月。,基线HBV DNA100IU/ml.,4. Ikeda F, et al.J Med Virol. 2012;84(10):1562-70.,HBeAg下降幅度及模式可预测疗效及耐药,基线HBeAg水平和12周HBeAg下降幅度可预测治疗1年HBeAg血清学转换率,5.Huang J, et al. Hepatology. AASLD abstract 983.58(4):681A.,基线HBeAg水平和12周HBeAg下降1logPEIU/ml是LdT组104周时HBeAg血清学转换的预测因素,多元逐步Logistic回归分析LDT组104周时HBeAg血清学转换的预测因素,率(%),P 0.01,P 0.01,LdT与ETV治疗HBeAg阳性患者104周血清学应答,治疗24周HBeAg10PEIU/L相比HBV DNA检测不到更具预测远期完全应答价值,与治疗24周时HBV DNA检测不到相比，HBeAg10 PEIU/L预测完全应答的AUC较高(0.7908 对 0.6979)，P值较小(P2log10 S/CO预测48周HBV DNA下降和肝组织 HBV cccDNA水平,24周HBeAg下降程度与48周HBV DNA下降模式的关系图,注: A组治疗前24周内快速下降；B组下降速度较A组缓慢，在36周达到检测下限；C1、C2两组在前24周下降缓慢；C2组在24周加用拉米夫定后快速下降。,HBV cccDNA (copies/mg),24周HBeAg下降程度与肝组织HBV cccDNA水平,P 0.05,P 2 log10 S/COB组：HBeAg下降12log10 S/CO C1组：HBeAg下降1 log10 S/CO C2组：HBeAg下降1 log10 S/CO,A 组,HBeAg“量变”的总结,关注HBeAg，不仅在状态，还在于“量”量变的过程可以带来的临床判断：基线HBeAg水平预测长期治疗病毒学和血清学应答12周或24周HBeAg水平下降预测病毒学和血清学应答HBeAg动力学变化预测耐药的发生为实现“管理患者”贡献临床所需依据,内容,HBeAg在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用,基线,HBeAg血清学转换,降低肝癌、肝硬化的发生,如何管理HBeAg处于“量变”阶段的慢乙肝患者？,量变,质变,如何管理HBeAg发生“质变”后的慢乙肝患者？,HBeAg血清学转换及其对远期治疗结局和影响,HBeAg和慢乙肝长期治疗结局：随访25年后的死亡率,9.Fattovich G, et al. Gut 2008; 57:8490.,发生HBeAg血清学转换的患者肝硬化发生风险降低,10.Lin SM,et al. J Hepatol.2007;46:45-52.,肝硬化累积发病率(%),随访期(年),IFN治疗组中，发生HBeAg血清学转换患者的肝硬化累计发生率显著低于未发生HBeAg血清学转换的患者,未治疗组中，发生HBeAg血清学转换患者的肝硬化累计发生率显著低于未发生HBeAg血清学转换的患者,随访期(年),10.4%,21.6%,13.5%,45.3%,HBeAg血清学转换伴随着众多免疫标志物的变化,12.Lau GK, et al. J Hepatol 2012;56(4):753-5.,HBeAg阳性CHB患者,HBV DNA抑制ALT复常,HBeAg血清学转换,HBsAg血清学转换,免疫学指标短暂性、可逆性改变,T细胞应答Pdc/mDCTreg/PD-1IL-12,IL-10,IL-21其他？,？,第1步,第2步,第3步,抗病毒治疗,可以停药吗？,指南的治疗终点,预测因素：年龄,随访（月）,年龄20岁和介于20-30岁患者的累计复发率分别为9.1%和22.5%, 而年龄介于30-40岁和40岁的患者分别为63.5%和52.0% (时序检验, x2 =13.597, P = 0.004)，年龄为复发的预测因子,13.Wang L, et al. J Viral Hepat, 2010;17(4):298-304. 14.Liu F,et al.J Gastroenterol Hepatol.2011 Mar;26(3):456-60.15.Lee HW, et al. Hepatology 2010; 51(2): 415-421.,20, n=33,20-30, n=23,30-40, n=16,40, n=10,年龄（岁）,年龄是拉米夫定治疗HBeAg-患者持久应答的唯一预测因素: 40岁,年龄 40岁患者累计复发率24.6% ,40岁患者累计复发率为36.9%，P=0.039，,Wang L, et al研究,Liu F,et al研究,Lee HW, et al研究,预测因素：巩固治疗时间,16.Lee HW, et al. Hepatology 2010; 51(2): 415-421.,HBeAg转阴后再治疗时间 12个月的患者累计复发率为8.7%，12个月的患者累计复发率为61.9%,不同巩固治疗时间患者的累计复发率,109例患者继续接受拉米夫定治疗,748例HBeAg阳性CHB患者接受拉米夫定治疗,287例患者实现完全应答,平均治疗26个月,178例患者停用拉米夫定,随访至少6个月，5年复发率=30.2%,研究设计,回顾性、多中心研究,完全应答：完全应答：DNA转阴+HBeAg消失 + ALT复常,预测因素： HBsAg水平,Henry L-Y Chan, et al研究治疗结束时HBsAg水平 2.0 log IU/ml和HBsAg水平 2.0 log IU/ml的患者，随访5年时累计持久应答率分别为88%，35%,17.Henry L-Y Chan, er al. Antiviral Therapy 2011; 16:1249 125718.Wei Cai,et al.Journal of Clinical Virology.2010;48:22-26,Wei Cai, et al研究治疗104周时血清HBsAg水平2log10IU/ml对替比夫定停药2年获得SR具有高度预测作用，其阳性预测值达93%治疗24周时HBsAg下降0.8logIU/ml，52周时1logIU/ml是预测SR的因素,关于HBeAg“质变”的总结,实现HBeAg血清学转换给患者带来的远期和近期利益肝癌、肝硬化发生风险的降低激活机体免疫系统中诸多与慢乙肝疾病相关的重要细胞因子的应答对于合适的患者，在实现HBeAg血清学转换的前提下，完成足够的巩固治疗后，可以进行停药临床试验结果证实，HBsAg、年龄以及巩固治疗时间均可作为停药后实现持久应答率的预测因素,内容,HBeAg在治疗过程中变化及其对治疗应答的作用,基线,HBeAg血清学转换,降低肝癌、肝硬化的发生,如何管理HBeAg处于“量变”阶段的慢乙肝患者？,量变,质变,如何管理HBeAg发生“质变”后的慢乙肝患者？,HBeAg血清学转换及其对远期治疗结局和影响,如何让更多的患者从“量变”转化为“质变”？,EFFORT研究：基线HBcAb水平是评估104周疗效最佳预测指标,22.Hou JL, et al. Hepatology. 2013,AASLD. Abstract 1023.,多元Logistic回归分析，LdT治疗104周HBeAg血清学转换的预测因素包括年龄、基线HBeAg和HBcAb水平，其中基线HBcAg是最佳预测指标。,关于HBeAg的水平及变化的临床意义