内分泌总论

第七篇 内分泌系统和营养代谢性疾病,第一章 总论 沈阳二四二医院 黄鹤,第一节 内分泌系统疾病,目地要求： 1.掌握内分泌系统疾病分类及内分泌疾病诊断治疗原则 2.熟悉内分泌腺体及其激素作用 3.了解内分泌学范围及发展.内分泌系统调节,总 论,概念内分泌系统全身活动的调控系统，与神经系统、免疫系统相互配合来完成。通过体内的激素来调节人体的代谢、生长、发育、生殖、运动、衰老和病态等生命现象。内分泌系统包括内分泌腺（垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、性腺和胰岛）和（分布在心血管、胃肠、肾、脂肪组织、脑尤其是下丘脑部位的）内分泌组织和细胞。,内分泌腺体或组织分泌的激素通过血液传递（内分泌）、细胞外液局部或邻近传递（旁分泌）、所分泌的物质直接作用于自身细胞（自分泌）、细胞内的化学物质直接作用于自身细胞（胞内分泌），将体液的信息物质传递到全身各细胞组织到相应的靶细胞，发挥其生物作用。激素在细胞与相应受体结合后，改变受体立体构像，通过第二信使在细胞内进行信号放大和传导，促进蛋白合成和酶促反映，表达其生物学活性。,内分泌学的研究发展经历了三个阶段： 1.腺体内分泌学研究 2.组织内分泌学研究 3.分子内分泌学研究,腺体内分泌学研究将内分泌腺切除，观察切除前后的生理生化改变，（再将该腺体中提取的有效成分补充给所切除的动物）以及激素补充后的恢复情况。 从内分泌腺提取激素、了解其化学结构、制备其类似物及拮抗物，丰富了对内分泌腺的认识。,组织内分泌学研究激素的提纯及其抗体的制备，进行放射免疫测定，以后又推动了放射受体测定，酶联免疫化学和发光免疫测定等。免疫荧光显微技术利用抗体和细胞表面抗原的特异性结合，进行定位研究，了解激素分布情况。通过光镜、电镜识别各种激素分泌细胞，分泌激素、类激素的恶性肿瘤。,分子内分泌学研究从细胞水平进入分子水平研究，通过激素与其受体的基因克隆、表达、转录和翻译的调控以及基因点突变、基因缺失、敲除和插入研究，探讨激素作用机制以及细胞代谢、细胞增殖、分化、凋亡的调节效应等。研究人员运用基因工程技术合成激素及其类似物，已广泛应用于临床。,一、激素的分类与生化 （一）激素分类 根据化学特性可将激素分为四类： 1.肽类激素 2.氨基酸类激素 3.胺类激素 4.类固醇激素,1.肽类激素 蛋白质和肽类激素都是由多肽组成，经基因转录、翻译出蛋白质和肽类激素前体，经裂解和加工形成具有活性的物资而发挥作用。甲状旁腺素、胰岛素、降钙素。 2.氨基酸类激素 甲状腺素（T4）和三碘甲腺原氨酸（T3）系在甲状腺球蛋白分子中经酪氨酸碘化和偶联而成，。,3.胺类激素 肾上腺素 、去甲肾上腺素、多巴胺可由酪氨酸转化而来，需多个酶参与5-羟色胺则来自于色氨酸，经过脱羧和羟化而成。褪黑素也来自色氨酸。 4.类固醇激素 核心为环戊烷多氢菲，肾上腺和性腺可将胆固醇经过多个酶的参与和作用，转变为糖皮质激素、盐皮质激素、雄性激素。1，25-二羟D3。,（二）激素降解与转换 激素通过血液、淋巴液和细胞外液转运到靶细胞发挥作用，经肝肾和靶细胞降解而灭活。血循环中激素以结合型、游离型两种形式存在。激素浓度和转运蛋白结合量、亲和性均可影响其结合型和游离型激素的比值。游离型激素可进入细胞内发挥其生物作用并参与激素合成的反馈调节。,（三）激素的作用机制： 根据激素受体的部位不同，将激素作用机制分为二类： 1.肽类激素、胺类激素、细胞因子、前列腺素作用于细胞膜受体； 2.类固醇激素、T3、维生素D作用于细胞核内受体。,受体的主要功能： 1.识别微量的激素； 2.与激素结合后将信息在细胞内转变为生物活性信号。,（一）细胞膜受体 作用于膜受体的激素，可以通过磷酸化和非磷酸化途径介导各种生物反应。激素-受体复合物可使Gs（兴奋性G蛋白）或Gi（抑制性G蛋白）的亚单位与鸟苷三磷酸（GPT）结合到激素-受体复合物，从而作用于腺苷酸环化酶促使或抑制ATP转变为cAMP（第二信使），cAMP与cAMP依赖性调节蛋白激酶的调节亚单位结合，从而激活蛋白激酶，进入细胞核后，使转录因子磷酸化并激活，促进mRNA和蛋白合成，产生相应生物反应。,激素-受体复合物 受体变构 钙通道开放 钙离子内流 细胞内Ca2+浓度增加 激活蛋白激酶 蛋白磷酸化而发挥生物作用。激素-受体复合物可使受体构象变化，从而产生第二信使，如cAMP、cGMP、 Ca2+、IP3、DAG，PKC使细胞蛋白质磷酸化，使DNA和mRNA表达，从而引起细胞代谢改变和细胞生长分化。,（二）核受体和细胞质受体 类固醇激素、甲状腺激素等可直接进入细胞质或细胞核内，与相应的受体结合形成活化的受体复合物，促使DNA基因转录和mRNA翻译而产生蛋白和酶，改变细胞的生物作用。,神经系统与内分泌系统的相互调节内分泌系统的反馈调节免疫系统和内分泌系统的调节,二.内分泌系统的调节,（一）神经系统与内分泌的相互调节 内分泌系统直接由下丘脑所调控,下丘脑含有重要的神经核,可以合成、释放激素，通过垂体门脉系统进入腺垂体，调节腺垂体细胞对激素的合成与分泌进而对靶腺如肾上腺、甲状腺和性腺进行调控，另一方面分泌的抗利尿激素和催产素经过神经足突进入神经垂体贮存并释放入血。内分泌的功能活动受中枢神经系统的调控，如神经递质可影响激素的分泌，反之，激素的变化亦可影响神经系统的功能。,（ 二）内分泌系统的反馈调节 下丘脑、垂体与靶腺（甲状腺、肾上腺皮质和性腺）之间存在着反馈调节，下丘脑分泌的释放激素可刺激腺垂体分泌相应促激素，升高的促激素又可兴奋相应靶腺分泌靶腺激素，而升高的靶腺激素反过来抑制下丘脑释放激素和垂体促激素的分泌，从而减少靶腺激素的分泌，维持三者的动态平衡，这种先兴奋后抑制达到相互制约保持平衡的机制，称为负反馈。,下丘脑,腺垂体,靶腺,肾上腺,性腺,甲状腺,下丘脑,下丘脑、腺垂体及靶腺激素,除负反馈调节外，还有正反馈机制，如卵泡刺激素刺激卵巢使卵泡生长，通过分泌雌二醇，它不仅使促卵泡素分泌增加，而且使黄体生成素分泌增加，共同兴奋，促进排卵和黄体形成，这是一种相互促进，为完成一定生理功能所必需的。 反馈控制是内分泌系统的主要调节机制，使相处较远的腺体之间相互联系，彼此配合，保持机体内环境的稳定性。,（三）免疫系统和内分泌功能 内分泌、免疫和神经系统之间可通过相同的肽类激素和共有的受体相互作用，形成一个完整的调节环路。神经内分泌系统对机体免疫有调节作用，主要通过其递质或激素与淋巴细胞膜表面受体结合来介导。如许多激素通过这种形式可促进或抑制免疫应答。免疫系统在接受神经内分泌系统调节的同时，亦有反向调节作用，免疫系统可通过细胞因子对神经内分泌系统发生影响。,三.内分泌系统的疾病,根据功能状况可分为功能正常或异常（功能亢进、功能减退或功能正常）。根据病变发生的部位又分为下丘脑、垂体、周围靶腺而分为原发性和继发性。,（一）激素产生过多,内分泌的肿瘤多发性内分泌腺瘤异位内分泌综合症激素代谢异常 自身免疫基因的异常导致 外源激素过量摄入,（二）激素产生减少,内分泌腺破坏 自身免疫病、肿瘤、出血、坏死、炎症、手术、放射损伤等；内分泌腺激素合成缺陷 如某些激素基因缺失或突变、激素合成酶的缺失等。发生在激素、激素受体、转录因子、酶及离子通路的基因突变内分泌腺以外的疾病 如肾脏病变，不能对25-羟维生素D3进行羟化，有活性的1，25（OH）2D3形成减少，不能形成红细胞生成素。,（三）激素在靶组织抵抗,激素受体突变或者受体后信号转导系统障碍导致激素在靶组织不能实现生物学作用。临床上大多表现功能减退或正常，但血中激素水平异常增高。,四.内分泌疾病诊断原则,完整的内分泌疾病的诊断包括功能诊断、病理诊断和病因诊断。,（一）功能诊断,1.临床表现 典型的症状和体征 有重要参考价值。2.实验室检查及其资料分析 (1) 代谢紊乱的证据 (2) 激素血液浓度测定 血中激素、尿中激素及其代谢产物测定及激素昼夜节律测定 (3) 动态功能测定 兴奋试验（适用于功能减退）；抑制试验（适用于功能亢进）,（二）定位诊断,1.影象学检查 蝶鞍X线平片、CT、MRI、PET、B超等。2.放射性核素检查 甲状腺扫描、肾上腺皮质扫描等。3.细胞学检查4.静脉导管检查,（三）病因诊断,1.自身抗体检测 TGab、TPOab、TRab、 胰岛素抗体、胰岛细胞抗体等，有助于明确内分泌疾病的性质及自身免疫病的发病机制，并可做为早期诊断和长期随访的依据。2.染色体检查 有无畸变、缺失、增多等3.HLA鉴定,五 .内分泌疾病防治原则,一、治疗内分泌腺功能亢进者 1. 手术切除导致功能亢进的肿瘤或增生组织。2.放射治疗毁坏肿瘤或增生组织，减少激素分泌。3.针对内分泌腺体的药物治疗。4.针对激素受体的药物治疗。5.针对内分泌肿瘤的化疗药。6.放射性核素治疗。二、治疗内分泌腺功能减退者 1. 外源性激素的替代治疗或补充治疗。2.直接补充激素产生的效应物。3.内分泌腺组织移植。,第二节 营养、代谢性疾病,新陈代谢合成代谢分解代谢中间代谢,一、营养和代谢的生理,营养物质的消化、吸收、代谢、和排泄,二 营养性疾病和代谢性疾病的 病因和发病机制,营养性疾病1原发性营养失调2继发性营养失调,代谢性疾病 指间接代谢某个环节障碍所引起的疾病1遗传性代谢病 2获得性代谢病,三 营养性疾病和代谢性疾病分类,营养性疾病1蛋白质营养障碍2糖类营养障碍3脂类营养障碍4维生素营养障碍5水、盐营养障碍6无机元素营养障碍7复合营养障碍,代谢性疾病 一般按中间代谢的主要途径分类1蛋白质代谢障碍2糖代谢障碍3脂类代谢障碍4水、电解质代谢障碍5无机元素代谢障碍6其他代谢障碍,四 营养性疾病和代谢性疾病的临床表现,营养疾病多与营养物质的供应情况、饮食习惯、生活条件、消化功能、生理或病例附加因素等有关营养性疾病和代谢性疾病早期常先有生化、生理改变，逐渐出现病理变化。营养性疾病和代谢性疾病可引起多个器官、系统病理变化长期营养和代谢障碍影响个体的生长、发育、衰老过程，甚至影响下一代,五 营养性疾病和代谢性疾病的诊断原则,病史体格检查实验室检查,六 营养性疾病和代谢性疾病的 防治原则,病因和诱因的防治临床前期和早期的防治针对发病机制的防治遗传咨询和生育指导,下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质调节系统,Cushing综合征,Cushing 综合征（Cushing syndrome）为各种病因造成肾上腺分泌过多糖皮质激素（主要是皮质醇）所致病症的总称。Cushing综合症的病因分类：（1）依赖ACTH的Cushing综合症：Cushing病；异位ACTH综合症。 （2）不依赖ACTH的Cushing综合症：肾上腺皮质腺瘤；肾上腺皮质癌；不依赖ACTH 的双侧肾上腺小结节增生；不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节增生。,临 床 表 现,临床类型： 典型病例：表现为向心型肥胖、满月脸、多血质、紫纹等，多为垂体性Cushing病、肾上腺腺瘤、异位ACTH综合征的缓进型； 重型：主要特征为体重减轻、高血压、浮肿、低钾性碱中毒，由癌肿所致者可迅速出现恶液质；,早期病例：以高血压为主，向心性肥胖不显著，尿游离皮质醇明显升高；以并发症就诊者易被漏诊：如心衰、脑梗塞、病理性骨折、精神症状、感染等。周期性或间歇性：机制不清。,典型病例的表现：一、向心性肥胖、满月脸、多血质 面圆而呈暗红色，胸、腹、颈、背部脂肪堆积，四肢因脂肪转移、肌肉消耗显得相对瘦小。多血质与皮肤菲薄，微血管易透见，与蛋白质分解及红细胞数、血红蛋白增多有关。二、 全身及神经系统 肌无力，下蹲后起立困难。常有不同程度的精神、情绪变化，严重者精神变态，甚至发生偏执狂。,三、皮肤表现 皮肤菲薄，毛细血管脆性增加，易出现淤斑。下腹部、臀部、大腿等处因皮肤弹力纤维断裂，可通过菲薄的皮肤透见微血管的红色，形成典型的紫纹。手、脚指甲、肛周常出现真菌感染。异位ACTH综合征及较重者皮肤色素沉着加深（因肿瘤产生大量ACTH、-LPH、N-POMC）。,四、心血管病变 高血压常见，与皮质醇、脱氧皮质酮增多、继发性R-A-A增多有关，长期高血压患者可并发动脉硬化、心力衰竭、脑血 管意外。由于凝血功能异常、脂代谢紊乱，易发生动静脉血栓，心血管并发症发生较多。,五、对感染抵抗力减弱 长期皮质醇分泌增多使免疫功能减弱，单核细胞减少、巨噬细胞的吞噬和杀伤能力减弱；中性粒细胞的移行减少，其运动能力、吞噬作用减弱；抗体的形成受阻。患者对感染抵抗力减弱，皮肤真菌感染较多见，化脓性细菌感染不易局限，可发展成蜂窝织炎、菌血症、败血症。患者在感染后，炎性反应不显著，易漏诊。,六、性功能障碍 女性患者由于肾上腺雄性激素产生过多，以及雄性激素和皮质醇对垂体促性腺激素的抑制作用，可出现月经减少、不规则或停经，轻度多毛，痤疮，明显男性化者较少见，但如出现，要警惕为肾上腺癌。男性患者性欲可减退，阴茎缩小，睾丸变软。,七、代谢障碍 大量皮质醇促进肝糖原异生，并拮抗胰岛素的作用，外周组织对葡萄糖的利用减少，引起葡萄糖耐量减低，部分患者出现类固醇性糖尿病。明显的低钾性碱中毒主要见于肾上腺皮质腺癌和异位ACTH综合征。病久者可出现骨质疏松、脊柱压缩畸形、骨折，儿童生长发育受抑制。,各型的病因、病理及临床特点,一、依赖垂体ACTH的Cushing病 最常见，约占Cushing综合征的70%。垂体病变最多见者为ACTH微腺瘤（80%），其次为ACTH大腺瘤（10%），少数患者垂体无腺瘤，而呈ACTH细胞增生，可能原因为下丘脑功能紊乱，CRH分泌过多，或是蝶鞍附近肿瘤或其他肿瘤分泌CRH。 Cushing病中由于过量ACTH刺激双侧肾,上腺皮质弥漫性增生，主要是产生糖皮质激素的束状带细胞增生肥大。 二、异位ACTH综合征 异位ACTH综合征是由于垂体以外的恶性肿瘤产生ACTH，刺激肾上腺皮质增生，分泌过量的皮质类固醇。主要肿瘤有：肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌、嗜铬细胞瘤、甲状腺髓样癌等。临床分为缓慢进展型和迅速进展型。,三、肾上腺皮质腺瘤 约占Cushing综合征的15%-20%。多见于成年男性，起病较缓慢，病情中等度。四、肾上腺皮质癌 占Cushing综合征5%以下，病情重，进展快。除肿瘤原发病表现外，临床有重度Cushing综合征表现，血压高、血钾低（与去氧皮质酮增多有关），雄激素增多，女性呈多毛、痤疮、阴蒂肥大。另可有肿瘤转移表现。,五、不依赖ACTH的双侧小结节增生 又称Meador综合征或原发性色素结节性肾上腺病。患者多为儿童或青年，一部分表现同一般Cushing综合征，另一部分为家族性，呈显性遗传，往往伴面、颈、躯干皮肤及口唇、结膜、巩膜着色斑及蓝痣，还可伴皮肤、乳房、心房粘液溜、睾丸肿瘤、垂体生长激素瘤等，。患者血中ACTH低或测不出，大剂量地塞米松不能抑制。,肾上腺体积正常或轻度增大，含许多结节小着显微镜下可见，大着直径可达5mm，多为棕色或黑色，也可为黄棕色、蓝黑色，结节由大细胞组成，胞浆嗜酸性，超微结构示细胞类似束状带细胞。发病机制：遗传：基因突变；免疫：部分患者血中检测出兴奋类固醇合成、促肾上腺细胞生长的免疫球蛋白。六、不依赖ACTH的肾上腺大结节增生 病因不明确。,诊断和鉴别诊断,一、诊断依据 （一）临床表现有典型症状、体征者，从外观即可作出诊断，但早期的及不典型病例易于漏诊。（二）糖皮质激素分泌异常皮质醇分泌过多，失去昼夜分泌节律，且不能被小剂量地塞米松抑制。,二、病因诊断 Cushing综合征的病因诊断较为重要。 不同病因引起的Cushing综合征鉴别见下表。,Cushing综合征的实验鉴别诊断,三、鉴别诊断 1、肥胖症 2、酗酒兼有肝损害者 3、抑郁症患者,治 疗,治疗应根据不同的病因作相应的选择。一、Cushing病 1、经蝶窦切除垂体微腺瘤 2、经蝶手术未能发现并摘除垂体微腺瘤，或因某种原因不能作垂体手术，宜作一侧肾上腺全切，另一侧肾上腺大部分或全切除术。术后作垂体放疗。 3、对垂体大腺瘤者，需作开颅手术治疗。,4、影响神经递质的药物 作辅助治疗，对于催乳素增高者，可试用溴隐亭治疗。可用血清素拮抗剂赛庚啶、-氨基丁酸促效剂丙戊酸钠治疗本病。 5、以上治疗未能奏效者可用阻滞肾上腺皮质激素合成的药物，必要时双侧肾上腺切除，术后激素替代。,二、肾上腺腺瘤 手术切除可获根治。术后需较长期使用可的松或氢化可的松替代治疗，在肾上腺功能逐渐恢复时，激素剂量递减，一般6个月至一年内停用替代治疗。三、肾上腺腺癌 应尽可能早期作手术治疗。未能根治或已有转移者用药物治疗，减少肾上腺皮质激素的产生。,四、不依赖ACTH小结节或大结节性双侧肾上腺增生 作双侧肾上腺切除术，术后作激素替代治疗。 五、异位ACTH综合征 治疗原发性肿瘤（手术、放疗、化疗），如能根治，Cushing综合征可以缓解；如不能根治，则需要用肾上腺皮质激素合成阻滞剂。,六、阻滞肾上腺皮质激素合成的药物有： 双氯苯二氯乙烷：可使肾上腺皮质束状带及网状带萎缩、出血、细胞坏死。 美替拉酮：抑制肾上腺皮质11-羟化酶，从而抑制皮质醇的生物合成。氨鲁米特：抑制胆固醇转变为孕稀醇酮使皮质醇合成受阻。酮康唑：可使皮质醇产生减少。,七、 Cushing综合征患者进行垂体或肾上腺手术前后的处理 于麻醉前静脉注射氢化可的松100mg，以后每6小时1次100mg，次日剂量渐减，视病情57天改为口服生理剂量。 剂量和疗程据病因、术后状况及肾上腺皮质功能检查而定。,甲状腺炎(thyroiditis),急性化脓性甲状腺炎亚急性甲状腺炎亚急性无痛性甲状腺炎慢性淋巴细胞性甲状腺炎产后甲状腺炎,亚急性甲状腺炎,病因:与病毒感染有关 流感病毒,柯萨奇病毒,腺病毒,腮腺病毒病理:吞噬细胞临床表现:前驱症状,甲状腺,全身症状,体格检查实验室检查:分离曲线;血沉诊断与鉴别诊断治疗:预后好.非甾体抗炎药,激素.,慢性淋巴细胞性甲状腺炎,类型甲状腺肿,HT甲状腺萎缩型,AT,病因: 器官特异性自身免疫病 TGAB TPOAB病理 淋巴细胞,临床表现:甲状腺肿,甲减,甲亢实验室检查:TGAB TPOAB 诊断: 临床表现 TGAB TPOAB 病理 治疗 甲减 替代,激素,手术,产后甲状腺炎,概念 发生在产后的一种亚急性自身免疫性甲状腺炎病因:自身免疫临床表现:甲亢期,甲减期,恢复期实验室检查:分离曲线,TPOAB 诊断:1妊娠前和妊娠中无病史2产后一年发生3甲亢期碘摄取率4TRAB阴性治疗:预后好.,甲状腺功能减退症,定义：各种原因导致的低甲状腺激素血症或甲状腺激素抵抗而引起的全身代谢综合征，病理特征是粘多糖在组织和皮肤堆积，表现为黏液性水肿。分类： 一、根据病变部位可分为： 原发性甲减-甲状腺腺体病变引起； 继发性甲减-垂体疾病致TSH分泌减少；,三发性甲减-下丘脑疾病引起的TRH分 泌减少； 甲状腺激素抵抗综合征-甲状腺激素在外周组织缺陷。二、根据病变的原因分为： 药物性甲减； 131 I 治疗后甲减； 手术后甲减； 特发性甲减。,病 因,1、 发生在胎儿或新生儿的甲减称为呆小病（克丁病），表现为智力低下和发育迟缓。 2、成年型甲减中原发性甲减占90%95%，主要原因：自身免疫损伤；甲状腺手术、放射性碘治疗等破坏；碘过量；抗甲状腺药物。,临 床 表 现,一、一般表现 乏力、怕冷、体重增加、记忆力减退、反应迟钝、嗜睡、抑郁、便秘、月经紊乱、肌肉痉挛等。查体：表情淡漠、面色苍白、皮肤干燥、粗糙脱屑、发凉，颜面部、眼睑皮肤浮肿，声嘶，毛发稀疏、眉毛外1/3脱落，手脚皮肤呈姜黄色。,二、肌肉与关节 暂时性肌强直、痉挛、疼痛，部分肌肉可有进行性肌萎缩。腱反射的迟缓期特征性延长，跟腱反射的半迟缓期明显延长。 三、心血管系统 心动过缓、心排血量下降。心电图显示低电压。左室扩张、心包积液导致心脏增大。合并冠心病较多，心绞痛较轻。,四、血液系统 可表现贫血，原因：HB合成障碍；肠道铁吸收障碍；肠道叶酸吸收障碍；恶性贫血。 五、消化系统 厌食、腹胀、便秘，严重者出现麻痹性肠梗阻、黏液水肿性巨结肠。 六、内分泌系统 女性月经过多或闭经。病程长、重者可,导致垂体增生、蝶鞍增大。部分病人血PRL水平高可发生溢乳。原发性甲减伴