胃内漂浮制剂11.3

1 5 胃内漂浮剂的概况研究胃内漂浮剂的概况研究 胃漂浮剂 floating tablets 又称胃内滞留片 漂浮给药系统或水动力平衡系 统 是指口服后能保持自身密度小于胃内容物密度 而在胃液中呈漂浮状态的 特殊缓释制剂 主要是根据流体动力学平衡体系设计的漂浮制剂 2 胃漂浮剂的释药原理 分类及动力学规律胃漂浮剂的释药原理 分类及动力学规律 胃漂浮片根据流体动力学原理设计 由药物 一种或多种亲水凝胶滞留材 料辅以其他材料制成 其释放机理根据是否含有起泡剂可分为两种 1 含有起泡剂的制剂 当与胃液接触时 起泡剂与胃液作用生成二氧化 碳 使药片开始漂浮 接着亲水性凝胶形成胶体屏障膜 控制药物释放 2 不含起泡剂的制剂 当与胃液接触时 基质中的孔隙使药片漂浮 其他过程同 1 目前广泛应用的是根据 HBS 原理 在制剂中加入亲水性聚合物 利用其与 胃液接触后产生的水化作用而使制剂体积膨胀 密度减小 当制剂密度小于胃 液密度时 制剂就能在胃液中保持漂浮状态而滞留在胃中 药物的释放速率也 可通过选择不同的聚合物凝胶骨架材料或调整其不同配比加以调节和控制 为 了提高浮力 通常可于制剂中添加适量相对密度小的疏水性辅料 也可以加人 发泡剂 遇胃酸产生气体 包裹于制剂表面的凝胶层 从而减轻制剂密度 增 加浮力 同时又能增加药物的初始释放量 使其不受胃排空的影响 同时因为 膨胀后的片子体积增大 难以通过幽门 故可成为长时间驻留于胃中的药物储 库药物缓慢从凝胶骨架中释放 逐渐到达吸收部位而吸收 直至负载药物释放 完全或凝胶层溶蚀后体积变小才最终被排空 3 胃漂浮剂的制备及实例胃漂浮剂的制备及实例 胃内漂浮片的制粒分为干法制粒和湿法制粒 湿法制粒若颗粒较细 药物的释放度会明显变快 如复方硫酸庆大霉素胃 内滞留漂浮型缓释片的制备过程中以目筛制粒 其释放度比较适宜 膨胀性大 的亲水胶体适于全粉末直接压片或干法制粒 因为湿法制粒时会因其巨大的膨 胀性而使操作变得困难 且湿法制粒粉末间的空隙较小 不利于制剂在胃内产 生水化作用 缓释 速释两种颗粒混合压片制片时压力的大小对漂浮片的外观 和释放度有很大影响应考虑既能使成型片剂有适当的硬度 又能使片内部保留 有适当空隙以利于漂浮同时片剂表面的亲水性高分子颗粒间留有一定的空隙更 利于水化 一般压片时的压力以控制在临界压力为宜 即在保持片形的前提下 尽量提高片剂的持浮力 以使漂浮片具有适当的释放度 如 学者袁林才研究的阿司匹林胃漂浮片 处方 100 片用量 g 阿司匹林 30 HPMC 12 CMC Na 5 碳酸钙 2 碳酸镁 1 5 甘露醇 1 硬脂酸镁 0 5 制备工艺 将处方中原辅料分别粉碎过 80 目筛 硬脂酸镁过 100 目 混合均匀后直接压片 实验证明 该片具有明显的缓释作用 血药浓度实验证明 该片具有明显 的缓释作用 血药浓度通片维持有效浓度的时间分别为 3 5h 和 2 1h 如 阿替洛尔多室小片型胃漂浮片 2 5 HPMC 为主要辅料 以 7 碳酸氢钠为起泡剂 适量的硬脂酸镁为润滑剂 另用 10 HPC 的乙醇溶液作为粘合剂 以湿法制粒压片制备直径为 3mm 的小 片 再用 Eudragit30D 和 EudragitRS 以 70 30 的比例作为包衣材料 以苯二甲 酸二乙酯为增塑剂 用空气悬浮包衣法制成包衣小片 最后以每 10 小片装入明 胶胶囊 本品是多室小片 与普通的单室胃漂浮片相比能够避免发生药物突释 改善释放的重现性 如李晓芳等研究的阿司匹林微球的制备 称取乙基纤维素适量溶解在 10mL 二氯甲烷 乙醇 体积比 1 1 的混合溶 剂中 将阿司匹林溶解在其中制得有机相 另取一定量的聚乙烯醇 polyvinyl alcohol PVA 溶于 50mL 的水中 将有机相加入水相 在一定速度下搅拌 1h 制 得的微球抽滤 水洗 40 干燥即得 如边佳明等研究的克拉霉素胃漂浮小丸的制备及其体外释药研究 普通小丸的制备 2 海藻酸钠水溶液 50ml 超声脱气 冷藏放置 24h 后使 用 分别加入一定量克拉霉素混匀 使之与海藻酸钠的比例分别为 1 1 1 5 1 和 2 1 将该混悬液通过 0 7mm 内径的注射器针头于室温下逐滴 滴入 2 CaCl2 溶液 w v 同时轻晃接收容器 白色半透明小珠瞬时形成 针头 距 CaCl2 溶液液面的高度始终固定在 10cm 成丸后继续交联 10min 滤出 蒸 馏水洗 1 次 30 真空干燥 24h 乳化法制备可漂浮小丸 无气泡 2 海藻酸钠水溶液 50ml 分别加入一定 量的液体石蜡 使之与水相的比例分别为 1 10 2 10 和 3 10 简称 1 份 2 份 3 份 在少量吐温 280 的辅助下 1 000 r min 15min 成乳 镜下观察乳 滴直径在 10 m 左右 粒径分布均匀 再加入不同量克拉霉素混匀 之后的 制备方法同普通小丸 形成乳白色小丸漂浮在 CaCl2 溶液上 包衣小丸的制备 包衣液用 4 的 EC 乙醇溶液 w v 内含不同量 PEG6000 做致孔剂 每 10ml 包衣液含 200mg 蓖麻油 已称重的载药小丸置于 20ml 烧 杯中 间歇将包衣液通过喷雾器喷入烧杯 同时用细玻棒搅动小丸 整个过程在通 风厨中进行 直至该批小丸增重 10 得到的干燥包衣小丸置于干燥器保存 4 胃漂浮片漂浮性能的影响因素胃漂浮片漂浮性能的影响因素 胃漂浮制剂成败的关键在于其在胃内能否达到预期的漂浮效果 能否延长 胃内滞留时间 影响胃漂浮片漂浮性及药物释放的主要因素有 材料的选择 制备工艺 生理因素等 4 1 材料的选择 凝胶层的形成是片剂产生漂浮性和缓释作用的前提 理想的胃漂浮片要求 亲水凝胶材料有合适的水化速度使起浮时间短而漂浮持续时间长 对于起浮时 间而言 大分子量材料比小分子量材料有更快的水化速度 能够缩短起浮时间 对于漂浮持续时间而言 大分子量材料水化膨胀形成的胶体屏障粘度较大 其 溶蚀过程也较慢 有利于延长滞留时间 提高漂浮性能 所以可以根据实验要 求 选用不同的凝胶材料 并适当添加一些填充剂 以达到适宜的释药速率 制备亲水凝胶制剂的关键是选择适宜的高分子材料 Gerogiannnia 等认为 水凝胶材料相对分子质量越大 水化速度越慢 漂浮性能越好 并建议选择相 对分子质量大及疏水性能好的材料以提高漂浮性能 亲水凝胶有天然与合成两 3 5 大类 常用的天然高分子材料有阿拉伯胶 黄原胶 壳聚糖等 合成的高分子 材料有纤维素衍生物类 如甲基纤维素 MC 羟丙基甲基纤维素 HPMC 羧 甲基纤维素 CMC 羟乙基纤维素 HEC 等 另有丙烯酸类聚合物 如聚丙烯 酸 丙烯酸树脂 卡波姆等 其中应用最广泛的是 HPMC 用量在 50 左右 它的黏度范围广 能缓慢溶解于冷水中 在热水中发生溶胀 利用 HPMC 高低 黏度可适当调节的特点 可控制水化作用的快慢及保持凝胶时问的长短 为了 提高滞留能力 可加入疏水性而相对密度小的酯类 脂肪酸类等 如单硬脂酸 甘油酯 硬脂酸等 加入乳糖 甘露糖等可加快吸水速率从而使释药速度加快 加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂增加制剂的亲水性 加入微晶纤维素等难溶 性材料则使片剂吸水速率减慢 加入聚丙烯酸酯 则减缓释药 4 2接触胃液后片剂密度 使接触胃液后片剂密度小于 1 是胃漂浮片漂浮性能的关键因素 其不仅与 起浮时间有关 而且与滞留时间关系密切 影响片剂密度的因素有很多 其中 包括起泡剂的选择 干燥时间 压片压力等 起泡剂的选择决定起浮的快慢 量过多会产生裂片 过少会使起浮延迟 还有报道利用多孔性的特点制成含天 然孔隙的制剂如 中空微球型 中空球壳型漂浮给药系统等 使空气包裹于孔 隙内以提高漂浮性能 4 3 生理因素 胃内食物对漂浮制剂的胃内滞留时间有显著影响 受试者在饮食状态下服 用核黄素空心微球后 尿液排泄半衰期比空腹时长 这是由于微球在胃内的漂 浮性能以及饮食后幽门关闭导致胃内滞留时间延长 少量饮水亦可使药物同饮 食状态一样持续缓慢排泄 因为消化液增加 使微球漂浮滞留于胃部 体位对 胃内漂浮也有影响 仰卧位时漂浮制剂有可能先于食物而被排出 故此类制剂 不宜睡前服用 4 4 药物的性质 药物储库的形成有利于药物的缓慢释放 有研究表明难溶性药物会使胃漂 浮片的水化膨胀延迟并使后续的药物扩散缓慢 故难溶性药物可以通过环糊精 包合或固体分散体的方式来增加溶解度 从而加快其释放的速度 而对于水溶 性药物 可以采用包裹难溶性衣膜来调控药物释放的速度 为了调节药物的释放速率 可以在处方中加入适量乳糖 甘露醇 丙烯酸 树脂等 此外 药物的分子量 润滑剂的选择 片子的粒径 片剂制备工艺等 因素都对胃漂浮片的漂浮性能产生不同程度的影响 5 胃漂浮制剂的质量控制胃漂浮制剂的质量控制 5 1 体外溶出度试验 一般采用经典固体制剂的转篮法 桨法 也有采用连通池和浆网法 进行体外释放研究 5 2 体外漂浮作用研究方法 研究漂浮制剂体外漂浮性能对预测其体内漂浮行为具有积极的意义 但目 前尚无统一的衡量标准 Sheth 等采用简单直观的方法 观察并拍照记录漂浮片 与普通片在人工胃液中的漂浮过程 结果表明漂浮片可持续 4 5h 而普通片 则立即沉入液底 5 3 体内漂浮性能的研究 4 5 缓释 控释 迟释制剂要求进行体内外相关性试验 研究由制剂产生的生 物学性质或由生物学性质衍生的参数与同一制剂的物理化学性质 如体外释放行 为 之间的合理的定量关系 它应反映整个体外释放曲线与血药浓度一时问曲线 之问的关系 体内漂浮性能的研究方法有 X 射线法 闪烁技术 其他如内窥 镜技术等 6 胃内漂浮片的不足胃内漂浮片的不足 需要相当量的胃液才能起漂发挥疗效 可在服药时和服药后每隔 1 h 饮用 100 mL 水 以增加胃液体积 不适合于在胃液中溶解性差 不稳定及对胃黏膜有刺激性的药物 在整个消化道都有吸收但首过效应显著的药物 制成漂浮制剂会导致生 物利用度降低 7 胃漂浮片的应用胃漂浮片的应用 近年来 对于胃漂浮片的片型进行了较多的研究和改进 出现了双层片型 多室片型 小片型 中空微球型 中空球壳型 离子交换型 颗粒型 微粒型 凝胶珠型等多种剂型 在此进行实例介绍 索他洛尔生物粘附型胃漂浮片 处方 单片用量 mg 主药 240 CMC2Na105 HPC115 EC90 交联聚维酮 NF30 碳酸钙 80 硬脂酸镁 制备工艺 所有原辅料 除硬脂酸镁外 粉碎过 20 目筛 涡旋混合 15min 加入过 40 目筛的硬脂酸镁 继续混合 3min 后直接压片 由于服用胃漂浮片的同时要求口服一定量的水以提供漂浮的条件 使患者 的顺应性降低 故有研究者提出使用生物粘附性的胃漂浮片以克服这一缺点 本处方中 CMC2Na 和 HPC 不仅可形成凝胶 而且还具有生物粘附的作用 而 EC 和交联聚维酮 NF 则起着填充剂的作用 实验证实本品体外的溶出参数 n 处 于 0 5 1 0 之间 起浮时间小于 8min 而胃内滞留时间长达 24h 以高分子材料 HPMC 为代表制备胃漂浮片的处方实例 多潘立酮胃内滞留缓释片 本品采用羟丙甲基纤维素 卡波姆为主要凝胶材料制备胃内滞留缓释片 多潘立酮与羟丙甲基纤维素 卡波姆和碳酸氢钠等辅料混合均匀 95 的乙醇 为润湿剂制软材 过 40 目制粒 60 下烘干 整粒 加 1 硬脂酸镁混匀 压片 每片含主药 20mg 多潘立酮商品名吗丁啉 是外周多巴胺受体拮抗剂 主要作用于胃壁上的 多巴胺受体发挥胃动力效应 多潘立酮为弱碱 在酸性环境下溶解性很好 但在 碱性条件下溶解度显著降低 将其制成胃内滞留缓释片 延长其在胃中滞留时 间 使其在胃中释药 吸收 从而更好地发挥药效 8 结语结语 目前 将药物制成胃漂浮给药系统 已成为调节药物释放与吸收的一个有效 5 5 途径 该系统对于在消化道上段吸收较好的药物 具有独特的优势 但也存在 一些未解决和有争议的问