抗生素-3最新版本.ppt

第二章抗生素的作用机制 研究机制目的 为临床应用提供理论依据推动新抗生素研究从随机转向理性筛选原始作用点 抗生素进入菌体内 最初作用于细菌的构造或代谢系统 包括 细胞壁的合成 核苷酸和核酸的合成 蛋白质合成 能量代谢 第一节抑制细胞壁合成的抗生素 金黄色葡萄球菌细胞壁肽聚糖的结构 作用于细胞壁的抗生素有较好的选择性毒性磷霉素 万古霉素作用于细胞壁粘肽合成的早期 而 内酰胺类主要作用于细胞壁粘肽层的晚期 使细菌无法合成细胞壁 内酰胺类抗生素主要作用于细胞壁肽聚糖合成晚期对繁殖期细菌有杀菌作用 对静止期细菌无作用 内酰胺类抗生素 青霉素结合蛋白 粘肽 三维网状结构 细胞壁 14C青霉素标记实验证明细菌中有一些能与青霉素结合的蛋白 称为青霉素结合蛋白 PBP 它是一些与细菌细胞壁合成有关的酶 转肽酶 D Ala 羧肽酶 青霉素抑制转肽酶机制 青霉素与肽聚糖末端的D Ala D Ala的结构相似 替代底物与酶的活性中心结合 第二节作用于细胞膜的抗生素 一 多肽类抗生素多黏菌素B 黏菌素和短杆菌肽与G 杆菌外膜的脂多糖和内膜的酸性磷酸脂结合 活化磷酸脂酶 引起脂质分解二 多烯类抗生素两性霉素B 制霉菌素A等与细胞膜中类固醇结合 损伤细胞膜通透性 具有选择性 三 离子载体抗生素在分子内部螯合金属离子 形成配位结合的脂溶性化合物 有助于离子通过细胞膜的抗生素作用是扰乱细胞膜的离子运输 第三节抑制蛋白质合成的抗生素 氨基糖苷类 红霉素 四环类 氯霉素 大环内酯类 林可霉素类等许多抗生素的原始作用点都是蛋白质的合成系统50S亚基 氯霉素 红霉素 大环内酯类 林可霉素30S亚基 四环素 链霉素 春日霉素50S与30S亚基 卡那霉素 庆大霉素 新霉素 蛋白质的合成过程与抗生素的作用蛋白质合成过程分为起始 肽链延长和终止三个阶段1 抑制起始反应如 春日霉素抑制30S复合物的形成 2 抑制肽链延长过程如 四环素抑制氨基酰 tRNA与核糖体A座的结合 3 抑制蛋白质合成的终止反应氯霉素 林可霉素等抑制肽转移酶 阻断肽与tRNA的结合 阻断了终止反应 第四节抑制核苷和核酸的合成 一些抗生素抑制核苷的生物合成和核酸的聚合作用 多数是抗肿瘤 也有一些是抗细菌的 如利福霉素 新生霉素利福霉素 抑制细菌的RNA多聚酶 但对动物的RNA多聚酶几乎无作用 有优良的选择毒性放线菌素 可与双链DNA中的脱氧鸟苷以氢键结合 抑制依存于DNA的RNA聚合酶作用 蒽环类抗生素 包括柔红霉素 阿霉素 阿克拉霉素A等 作用机制主要是抑制以DNA为模板的RNA和DNA多聚酶的反应 还能切断DNA的一条链丝裂霉素C 抑制DNA合成并使DNA链断裂 但原始作用点还未确认博莱霉素 有抗肿瘤和细菌的作用 切断DNA的一条链 第五节抑制有丝分裂和能量代谢系统 抑制有丝分裂灰黄霉素 抑制真菌的生长 使菌丝顶端形成弯曲 顶端细胞变形增厚抑制能量代谢系统分为三类 1 呼吸链电子传递抑制剂2 将电子传递与磷酸化的偶联拆开的解偶联剂 3 抑制由高能中间体化合物向ATP转移能量的化合物 抗霉素A 抗真菌 毒性大 抑制呼吸链电子传递系统中的细胞色素b与细胞色素C1间的电子传递寡霉素 抑制真菌的能量代谢 作用于传递电子的ATP合成酶的F0部分 使ATP不能合成短杆菌肽S与缬霉素 会出现可进行呼吸 但却不能生产ATP的情况 这类抑制剂是通过增加一价离子的通透性而破环氧化磷酸化作用 抗生素的联合疗法 抗菌药物分为四类第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素类 头孢菌素等 第二类静止期杀菌剂氨基糖苷类 多粘菌素类 第三类快速抑菌剂四环素 氯霉素 大环内酯类 第四类慢效抑菌剂磺胺药 环丝氨酸 第一类 第二类 协同第一类 第三类 拮抗第二类 第二类 累加 协同第三类