抗凝药物的发展.ppt

抗凝药物的发展 普通肝素 戊糖 青岛大学医学院附属医院血管外科王豪夫 血栓栓塞事件的流行病学 肥胖 家族史 高血脂 吸烟 糖尿病 高血压 缺乏运动 高龄 血栓形成的机制 血栓栓塞事件的危险因素 血栓栓塞事件的处理策略 凝血系统 抗凝的三个阶段 普通肝素1936开始用于临床低分子肝素1980开始用于临床Xa因子抑制剂2004开始用于临床 针剂目前中国已经上市 GSK唯一生产 片剂刚刚开始在中国开展上市工作 目前有四家公司在申报阶段 肝素的抗凝机理 AT 对因子 a的亲和力强于凝血酶70倍抗凝血活酶共6种其中AT 活性最强 占体内总抗凝作用50 67 肝素能与AT 中带正电的赖氨酸残基结合 使其构型改变 暴露出精氨酸的活性位点 更易于凝血因子丝氨酸活性部位结合 加快它们的灭活 达1000倍 普通肝素 UFH 1916年由Maclean发现 1936年作为抗凝剂首次用于人类 多数为从猪肠粘膜中提取 为葡胺聚糖 异质性 分子量均值约15000D 静脉给药 10min起效通过激活抗凝血酶 而发挥抗凝作用 但非特异性 血浆蛋白可与AT 竞争性结合 从而减弱其抗凝活性 导致UFH生物利用度下降 有污染风险 普通肝素 UFH 费用低 肾功能不全的病人可以使用 孕妇也可使用 半衰期较短 约1小时 个体差异大 用药期间必须监测出凝血时间或部分凝血活酶时间诱发血小板减少 皮肤过敏 长期应用会骨质疏松可用硫酸鱼精蛋白静注有效中和 通常1mg鱼精蛋白能中和100单位UFH 低分子肝素 LMWH 1980年由Holmen首先报道 通过化学或酶解聚从UFH长链中获得 分子量4000 6500D 主要分钠盐和钙盐 能特异性地与抗凝血酶 结合 不受血浆蛋白的影响 低剂量LMWH即能发挥出色的抗凝活性半衰期较长 为UFH的2 4倍皮下注射 可根据体重调整剂量 不需要实验室监测 即使在门诊治疗也非常安全出血危险性小 有污染风险 其他抗凝药物 华法林钠VitK拮抗剂 和蛋白C 蛋白S等 水蛭素TFPI蛇毒类如蝮蛇抗栓酶 与UFH比较LMWH的优势 LMWH成分均匀 分子量分布相当接近4500Dlt 对因子Xa具有高度特异性的作用与血浆蛋白和血小板的相互作用少抗Xa 抗IIa比值比UFH高3倍 是强效的抗血栓药物疗效好 出血危险性小与UFH相比 LMWH的半衰期长 生物利用度高每日注射1 2次临床疗效和生物学效果可以预测 重复性好不需要监测 作用机理 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变 Anti Xaactivity Anti IIaactivity 5 000 10 000 15 000 20 000 200 100 0 MW Activity U mg 不同低分子肝素的区别 Mw Da 分级分离方法Enoxaparin 钠3500 5500 抽取裂解 碱Nadroparin 钙3600 5000脱氨基裂解 亚硝酸Reviparin 钠4500 5000脱氨基裂解 亚硝酸Dalteparin 钠5600 6400脱氨基裂解 亚硝酸Tinzaparin 钠5600 7500 抽取裂解 肝素酶Certoparin 钠6000 6700脱氨基裂解 硝酸异戊酯UFH5000 30 000从猪或者牛组织中抽取 低分子肝素与普通肝素分子量比较 根据HPLC分析图做出的Fraxiparine 速碧林 和普通肝素的分子量分布图 X 4 500 500 X 15 000 6 000 FRAXIPARINEUH 2 000 6 000 10 000 20 000 Molecularmass dalton 低分子肝素钙的特点 1 最先应用于临床并获得临床证据 临床用药最广泛 2 平均分子量4500道尔顿 窄谱 3 心功能不全时须限钠 对MI UA时应用钙盐有利 4 慢性肾病长期血透病人 往往有高钠低钙 因此低分子肝素钙更有利 5 钙盐注射部位不疼痛 钠盐疼痛较剧烈 病人耐受性差 6 不含防腐剂 7 抗Xa因子 抗IIa因子比值最大 3 2 1 具有更大的抗血栓形成作用 更小的危险性 8 钙盐较少出现皮肤瘀斑 钠盐用后瘀斑 病人依从性差 Xa因子抑制剂 璜达肝癸钠 1982 戊糖被首次化学合成 Toulouse France 1988 获得化合物专利 专利号 EP0084999B1 2001 璜达肝癸钠被批准用于骨科大手术后的VTE预防2004 璜达肝癸钠被批准用于VTE的治疗2005 璜达肝癸钠被批准用于腹部手术VTE的预防2006 璜达肝癸钠被批准用于内科病人的VTE预防2007 璜达肝癸钠被批准用于ACS2008 璜达肝癸钠在中国上市 2008年10月 璜达肝癸钠 安卓 的主要成分药理作用 主要成分为璜达肝癸钠 为全球独家生产的化学制剂 化学合成 成分单一 药理作用与肝素和低分子肝素不同 安卓 选择性抑制Xa因子 抗凝作用更容易掌控 达到疗效与安全的完美平衡 与UFH和LMWH抗凝药物不同 化学合成保证了产品的稳定性 减少了个体差异 与UFH和LMWH抗凝药物不同 完全化学合成 不含来源于动物的成分 减少了生物源性污染的风险 磺达肝癸钠临床主要应用范围及循证 治疗VTE 治疗DVT和PEREMBRANDTMATISSE DVTMATISSE PE 预防VTE 骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRAPLUS内科患者ARTEMIS腹部手术PEGASUSAPOLLO 治疗ACS 治疗NSTEMI和STEMIPENTALYSEPENTUAASPIREOASIS5OASIS6 50000例患者 Xa因子抑制剂的临床 DVT预防和治疗 骨科预防血栓的效果较低分子肝素 克赛 更好 总的危险性降低了55 2 P 0 0000001 骨科预防和治疗血栓不增加出血倾向 Xa因子抑制剂的临床 ACS治疗 安卓 ACS抗凝治疗较低分子肝素 克赛 出血减少至少50 安卓 ACS抗凝治疗较低分子肝素 克赛 疗效高至少17 OASIS 6证明安卓可有效用于STEMI的患者 而低分子肝素没有此适应症 Xa因子抑制剂 新一代的抗凝药物 有别于肝素和低分子肝素 具有新的里程碑意义 临床效果和安全性又向前跨了一大步 因子即接触因子 内源性凝血的启动因子 当血管腔内滤器或支架植入 或血管旁路手术 或者血管腔内操作时 必然招致 因子激活 此时建议应用UFH 璜达肝癸钠 安卓 有何优势 新一代的抗凝药物 有别于肝素和低分子肝素 具有新的里程碑意义 临床效果和安全性又向前跨了一大步 选择性抑制Xa因子 抗凝作用更强 出血风险更少 更容易掌控 安卓 DVT预防效果显著 安卓 比低分子肝素减少至少50 的骨科大手术后DVT PE的发生 且不增加出血风险 安卓 ACS抗凝