糖尿病肾病的诊断与治疗.ppt

1 糖尿病肾病 DN 的防治进展 2 内容概要 糖尿病肾病概述及流行病学糖尿病肾病的发病机制及危险因素糖尿病肾病的病理学改变及分期糖尿病肾病的诊断和治疗 3 DN是糖尿病 DM 慢性微血管病变的一种重要表现 是DM致残 致死的重要原因 4 糖尿病肾病是一个综合征持续白蛋白尿 微量或大量白蛋白尿 高血压进行性肾功能减退 大量白蛋白尿后不可逆 大 小血管并发症的致残率及死亡率高 T1DM 大多死于尿毒症T2DM 大多死于心脏病 5 糖尿病肾病流行病学 据报道 1型糖尿病DN发病率约为33 40 2型糖尿病约为20 1型DM约有40 死于DN尿毒症 2型DM中DN发生率约20 其严重性仅次于心脑血管病2001年向红丁等对我国30省市24000例住院糖尿病患者调查发现 DN患病率为33 其中早期肾病18 临床肾病13 2 肾功能不全5 3 尿毒症1 2 6 慢性肾衰的主要病因 70年代 1 慢性肾炎2 慢性间质性肾炎3 糖尿病肾病4 其它90年代 1 糖尿病肾病2 高血压肾病3 慢性肾炎4 慢性间质性肾炎5 缺血性肾病6 其它 如囊性肾病 7 DN已成为美国终末期肾病 ESRD 的首位原因 占ESRD患者的34 2 在长期透析的患者中占50 DN和ESRD已经构成糖尿病患者健康的重大威胁 必须给予高度关注 8 2003年世界糖尿病日的主题为 糖尿病损害肾脏 行动起来 9 糖尿病肾病的危险因素 1 家族史2 血糖控制不良 高HbA1c水平3 高血压4 吸烟 对血管内皮细胞有损伤作用 5 血脂异常6 病程7 高蛋白摄入 10 糖尿病肾病的发病机制 DN的病因和发病机制是多因素的各因素间存在协同或交互作用 11 遗传与环境因素综合作用 遗传因素 可表现为家族聚集性和种族易感性DN的易感基因包括肾素血管紧张素系统 RAS 基因醛糖还原酶基因内皮型一氧化氮合酶基因葡萄糖转运蛋白基因等 12 环境因素肥胖宫内营养不良吸烟药物等 13 环境因素 遗传因素 高血糖 高血压 高滤过 AGE受体异常细胞因子异常 各种激素作用等 糖尿病肾病的发生 发展 14 代谢因素 高血糖 高血糖是引起微血管病变的重要原因 其可导致肾脏肥大基底膜增厚 肾小球与肾小管间质增生与纤维化等病理改变 糖尿病鼠在控制血糖水平后 基底膜及系膜区病理改变可有一定逆转 DCCT及UKPDS等研究均证实严格控制血糖可延缓微血管并发症的发生 15 高血糖引起糖尿病并发症的传统通路 多元醇通路活性增加AGEs 终末糖基化产物 形成增加PKC 蛋白激酶C 的激活己糖胺通路活性增加 16 进展 共同机制学说 氧化应激 上述各种糖尿病并发症的通路可能是由一共同机制所激发 即线粒体电子传递链过氧化物产生过量 17 过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH 使代谢途径转向糖的过度利用 此时细胞内二羟丙酮 DHAP 转变为DAG增加 激活PKC 丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛 6 磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径 18 RAGE AGE受体 表达增加 高血糖状态下 内皮细胞 巨噬细胞 肾小球上皮细胞 系膜细胞等细胞上RAGE表达上调其与配体结合后形成AGEs RAGE系统可导致上调炎症因子的表达促进血管内皮生长因子分泌 增强细胞增殖与迁移上调基质金属蛋白酶 MMPs 的表达及活性激活多种信号转导通路如p38 SAPK JNKMAPK NF B等 并使活性氧簇 ROS 研究表明 阻断RAGE可以抑制肾小球基底膜的增厚及系膜基质的增生 缓解糖尿病血管病变 19 细胞因子与生长因子 高血糖通过多种代谢通路及信号转导途径可诱导下游多种生长因子及细胞因子的表达 如胰岛素样生长因子等 参与DN的发生发展肾小球转化生长因子TGF 在肾脏肥大及细胞外基质的聚积中发挥了重要作用 研究发现其可能通过丝 苏氨酸激酶受体 smad 通路介导足细胞损伤 系膜细胞增生等效应 20 血流动力学异常 高滤过学说 在DN发生中 血流动力学异常起着关键的作用 入球小动脉的扩张使肾脏呈慢性高灌注状态 糖基化血红蛋白浓度的增加及粘附分子的表达使血液粘滞度增加 红细胞变形能力降低肾缺氧也可导致高灌注状态 多种激素及细胞因子的刺激可以使肾血管扩张 肾血流量增加 肾脏高灌注状态可以导致肾系膜细胞增生 平均动脉压的升高可导致高滤过状态加重 21 激素的作用 研究表明 胰岛素 生长激素 胰升糖素 前列腺素 内皮素 血管加压素 心钠素等多种激素与DN的发生和发展密切相关 22 RAS系统的激活 由高血糖 机械压力 蛋白尿等导致的RAS系统尤其是肾组织内RAS的激活及AngII产生的增加参与了DN发展的各个病理阶段 除血流动力学效应外 AngII还可产生多种其他生物效应如 诱导多种前炎症因子 趋化因子 生长因子的形成 抑制足细胞nephrin的表达等故阻断AngII的效应也成为DN预防及治疗中的重要环节 23 脂肪细胞因子与肥胖相关性肾病 脂肪组织分泌的多种细胞因子如 瘦素 脂联素 抵抗素 TNF PAI 1 AngII等可能单独或共同作用于肾脏 通过肾小管水钠储留 交感神经激活 肾小球系膜细胞增生及基质蛋白沉积等机制 参与了肥胖相关性肾病的发生 24 有关进展 足细胞近年来人们对肾小球足细胞愈加重视 研究表明 肾小球足细胞的损伤和丢失是肾小球硬化形成和发展的关键因素 糖尿病时足细胞出现数量减少 足突增宽 足细胞脱落等改变 从而导致蛋白尿的发生 高血糖 高血压 氧化应激及NO等可直接损伤足细胞并抑制nephrin等的表达 促进VEGF RAGE TGF 而加重足细胞的损伤 25 有关进展 Podocin是新近发现的肾小球裂隙隔膜上的一个蛋白 参与肾小球滤过屏障的形成 DN患者中存在其编码基因异常和Podocin蛋白表达下降 使nephrin诱导的肾小球足细胞内信号转导功能障碍 足细胞减少而使屏障功能破坏 骨桥蛋白是一种含精氨酸 甘氨酸 天冬氨酸的分泌型磷酸化糖蛋白 可表达于肾小管间质等 RAS TGF 高血糖等可诱导其产生 促进细胞外基质合成 参与肾小管间质损伤及DN的进展Galectin 3是一种具有多种生物学作用的半乳糖结合凝集素 新近研究表明其参与构成了AGEs受体复合物 可能通过促进AGEs的清除降解 调节AGES其它受体的表达等机制发挥一定的组织损伤的保护作用 26 糖尿病肾病的病理学变化 与糖尿病有关的肾病包括糖尿病肾小球硬化症 肾小管上皮细胞变性 动脉 微小动脉硬化症 肾盂肾炎及肾乳头坏死等 狭义的DN系指糖尿病性肾小球硬化症 这是一种以微血管病变为主的肾小球病变 27 弥漫性病变 毛细血管基底膜物质增多 系膜区大量基底膜物质沉积结节性病变 肾小球系膜基质增宽 并且出现Kimmelstiel Wilson结节 周围毛细血管袢受压或呈小血管瘤样扩张 此型为DN特异表现渗出性病变 包氏囊内滴状物或肾小球毛细血管周围半月形纤维素帽的形成 由糖蛋白 白蛋白及球蛋白等沉积而成 28 糖尿病肾病的表现及分期 29 临床经过 糖尿病状态 肾脏功能性改变 病理改变 微量白蛋白尿 血压升高 蛋白尿 肌酐升高 ESRD 因心血管疾病死亡 021015year 30 糖尿病肾病的诊断和治疗 31 糖尿病肾病诊断 早期糖尿病肾病糖尿病病史数年 常在5 10年以上 出现持续性微量白蛋白尿 UAE达20 200 g min或30 300mg d或尿白蛋白 肌酐30 300mg g 临床糖尿病肾病如果病史更长 尿蛋白阳性甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征注意 必须除外其它肾脏疾病 必要时需做肾穿刺病理检查 32 重视微量白蛋白尿的筛查 2004年 美国糖尿病学会DM治疗指南 MAU是DN的最早期临床表现 保护肾脏切实可行的措施就是密切监测MAU的发生1型DM病史 5年 2型DM确诊即应检测UAE之后仍需每年复查 以早期发现DN发现MAU 应进行积极干预 33 微量白蛋白尿 MAU 的定义 MAU 尿白蛋白的排泄率超过正常范围 但低于常规方法可检测到的尿蛋白水平 34 MAU的意义 反映肾脏受血流动力学 代谢因素影响的敏感指标反映血管内皮细胞损伤 35 MAU与DM DM90 为2型 合并DN的绝对人数远多于1型2型DM发生MAU比率与1型相似 但大量蛋白尿和ESRD发生率比1型低一旦出现持续性显性蛋白尿 病情呈进行性发展至ESRDMAU期为防治DN提供了早期诊断和有效治疗 并具有可逆转性的极佳窗口 36 MAU的进展及预后 DM出现MAU后转归的报道6 14年内60 85 发展至临床蛋白尿 回顾性研究 10年30 45 进展至临床蛋白尿 更有30 可消退对MAU的早期筛查 危险因素的认识及干预措施的加强对改善预后可能发挥作用 DiabetesCare 2001 24 1972 37 386例持续MAU1型DM 随访6年进展至显性蛋白尿19 6年累积MAU消退发生率58 MAU消退标准 连续两个2年期之间 UAE 50 与MAU消退相关因素 MAU持续时间短 糖化血红蛋白 8 SBP 115mmHg TG Tch NEJM 2003 348 23 2285 1型DM中MAU的消退 38 糖尿病肾病治疗早期 预防 积极 主动 中期 防治 必需 强劲 晚期 治疗 有效 无奈 39 糖尿病肾病治疗措施 控制血糖控制血压ACEI ARB的应用饮食治疗控制血脂肾功不全及终末期肾病 ESRD 的治疗 40 DCCT结果 结论 胰岛素强化治疗能有效地延缓T1DM微血管和神经并发症的发生和进展 41 DCCT结束后的研究 EDIC称 DCCT EDIC EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications 对象 T1DM195人入选DCCT时年龄13 17岁分组 1 一级预防组125人T1DM1 5年眼底正常尿白蛋白排出率 40mg d2 二级预防组70人T1DM1 15年轻 中度非增殖性视网膜病变尿白蛋白排出率 200mg d EDIC 42 肾病 EDIC EDIC出现微量白蛋白尿 先前常规治疗组13 6 先前强化治疗组8 9 发生率的危险度 48 43 EDIC结论 青少年早期强化治疗期间得到的益处 可以持续到研究结束后至少4年 早期良好血糖控制有后续作用 44 血糖控制 目标 达到正常或接近正常血糖HbA1C 7 注意治疗目标个体化 如严重低血糖病史 有限寿命者 老年人等可控制目标略高 45 胰岛素治疗 肾功能不全病人需调整胰岛素用量口服降糖药 必须调节剂量或停用磺脲类药 应禁用 格列喹酮 糖适平 例外 但终末肾衰竭病人需适当减量格列奈类药 在轻 中度肾功能不全时仍可应用双胍类药 应禁用格列酮类药 在轻 中度肾功能不全时仍可应用 糖苷酶抑制剂 肾功能不全时仍可服用 血糖控制 46 UKPDS 控制血压的结果 所有微血管病变 37 p 0 0092 视网膜病变进展 2级以上 34 p 0 004 视力恶化 47 p 0 004 微量白蛋白尿 50mg L 29 p 0 009 临床肾病 300mg L 39 p 0 006 严格控制血压组144 82 多下降10 5 一般控制血压154 87严格控制血压对微血管病变的益处 UKPDS 47 新的欧洲高血压治疗指南 伴糖尿病及肾病的治疗 1 严格控制血压 1g 24h者血压要降得更低3 尿蛋白尽可能降到正常4 ARB或者ACEI可减少尿蛋白5 常需两种降压药 ARB或ACEI 利尿剂或CCB6 联合治疗 降压药 他汀类 抗血小板等7 T1DM用ACEI T2DM用ARB有肾保护作用8 轻度高血压单药可控制的首选RAAS阻断剂9 微量白蛋白尿者是用RAAS治疗的指证 即使血压正常 48 ADA治疗指南 2005 DN 对所有蛋白尿病人推荐使用ACEI或ARB控制血压 130 80mmhg 49 糖尿病肾病的预防措施 中国糖尿病防治指南 积极控制高血糖 高血压和血脂紊乱 使其达控制标准应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素 受体拮抗剂 从出现微量白蛋白尿起 无论有无高血压均应服用尽量选用长效 双通道排泄药物从小量开始 无副作用时逐渐加量 服药时间要久要密切观察副作用双侧肾动脉狭窄 妊娠及血清肌酐 265 mol L 3mg dl 患者不宜用此类药物 50 ACEI ARB在糖尿病肾病的治疗中具有重要作用 51 ACEI治疗糖尿病肾病 阻断AT I转化为AT II解除AT II的后效应 Ald 钠潴留 儿茶酚胺 血管舒张缓激肽降解被阻断 血管内皮舒张因子NO和舒血管性前列腺素的合成增加 降压机制 52 ACEI在糖尿病患者使用的优点 减少UAE 防止或延缓糖尿病肾病的发生或发展增强胰岛素敏感性 降低胰岛素抵抗 改善糖代谢阻止肾内AT II生成 扩张出球小动脉 降低肾小球内动脉压 改善肾血流动力学ACEI抑制AT II 从而抑制肾组织局部多种细胞因子如TGF PDGF 与肾病有关 抑制肾小球基底膜增厚 防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电荷丢失 减低膜通透性 减少UAE不影响性功能和自主神经功能 53 饮食治疗 限制蛋白质摄入量 益处 减轻高滤过 减少尿白蛋白排泄 减慢GFR下降 延缓肾功能恶化正常蛋白尿患者 1 0 1 2g kg day早期DN患者 0 8 1 0g kg day临床DN患者 0 6 0 8g kg dayDN尿毒症者 0 6g kg day蛋白质种类 以优质蛋白为宜 应占 50 54 纠正血脂异常 DM尤其伴肾病者血脂异常多见 一组荟萃分析 13项研究 253例DM 显示他汀类能降低尿蛋白 保护GFR 其机制不能完全用胆固醇改变来解释 KidneyInt2001 59 260 55 对肾功能不全的治疗 延缓肾损害进展 限制蛋白质入量 每日进食蛋白质0 6g kg 同时服用 酮酸 氨基酸制剂排出体内代谢毒物 采用胃肠透析治疗 服用含中药大黄的药物维持机体内环境平衡 应注意纠正水 电解质及酸硷平衡紊乱应使用促红细胞生成素及铁剂治疗肾性贫血使用活性维生素D3治疗甲状旁腺功能亢进及相关肾性骨病 56 糖尿病肾病ESRD的治疗 主要有3种治疗方式1 腹膜透析2 血液透析3 肾移植 57 糖尿病肾病ESRD的治疗 对糖尿病肾病肾衰竭的治疗目前倾向于早期透析 如有较严重的水钠潴留 高血压或左心功能不全经保守治疗疗效不佳 或出现恶心 呕吐和乏力 或出现精神症状如睡眠 觉醒节律障碍或昏迷 或有高分解代谢 均为开始透析的指征 糖尿病肾病对肾衰竭的耐受性差 早期透析能提高生活质量和改善预后 故GFR降至15ml min时开始透析 58 糖尿病肾病ESRD的治疗 腹膜透析适应征1 适合血管条件较差 建立动静脉瘘有困难或堵塞者 2 腹膜透析超滤持续缓慢进行 超滤平稳 适合血流动力学不稳定者 优点 1 无需抗凝 适合有活动性眼底出血或脑出血者 2 缓慢持续超滤有利于保持残存肾功能 59 注意的问题腹膜透析早期疗效比较好 与患者尚有残存肾功能有很大关系 随着残存肾功能的下