抗血管生成药物在恶性肿瘤中的治疗现状ppt课件.ppt

抗血管生成药物在恶性肿瘤的治疗现状 FolkmanJ NEnglJMed 1971 285 1182 1186 血管生成在肿瘤发生发展过程中发挥作用 抗血管生成药物在恶性肿瘤中发挥良好疗效 大分子抗体贝伐珠单抗 VEGF 阿柏西普 VEGFR 雷莫芦单抗 VEGFR 小分子TKI索拉非尼舒尼替尼阿西替尼布立尼布帕唑帕尼阿帕替尼 FerraraN etal Nature 2005 438 967 974 1 胃癌篇 2 结直肠篇 3 乳腺癌篇 4 总结 目录CONTENTS 晚期胃癌一线抗血管靶向药物研究汇总 在开展的随机对照临床试验中 一线治疗抗血管药物目前未能有所突破 2016年ASCO GI最新报道阿柏西普一线治疗胃癌治疗的随机对照研究设计 主要研究终点 6个月无进展生存分层因素 PS0 1vs 2 食管 食管胃结合部癌vs 胃癌 PeterC Enzinger etal 2016ASCOGI Oral abs4 研究结果 PFS OS未观察到获益 PeterC Enzinger etal 2016ASCOGI Oral abs4 PFS OS 不良事件中高血压发生率明显升高 PeterC Enzinger etal 2016ASCOGI Oral abs4 阿柏西普治疗后发生高血压的缓解率明显提高 根据RECIST1 1 由Dana Farber Harvard肿瘤中心的肿瘤影像评估系统进行评估 PeterC Enzinger etal 2016ASCOGI Oral abs4 阿柏西普治疗后发生3级高血压的PFS明显提高OS有提高趋势 PeterC Enzinger etal 2016ASCOGI Oral abs4 研究结论 阿柏西普未能在FOLFOX基础上进一步提高疗效两组患者耐受均较好 除了阿柏西普组患者高血压发生率升高阿柏西普组接近半数的患者出现了3级高血压使用阿柏西普治疗后发生3级高血压的患者对比0 2级高血压患者是否有获益 需要更多抗VEGF治疗的研究来进一步证实 PeterC Enzinger etal 2016ASCOGI Oral abs4 RAINFALL研究设计 分层因素 ECOGPS 0vs 1 原发肿瘤部位 胃vs 胃食管结合部 疾病可测量性 可测量vs 不可测量 地理位置主要终点 PFS次要终点 OS PFS2 ORR DCR TTP DOR QOL PK 安全性 免疫原性探索性终点 生物标志物 入组标准 转移性胃癌或者胃食管结合部腺癌既往未接受系统化疗 辅助 新辅助化疗除外ECOGPS0 1根据RECIST1 1标准病灶可测量或不可测量但可评估排除标准 HER2阳性肿瘤食管肿瘤或者鳞癌中枢神经系统转移 FuchsC etal 2016ASCOGI Poster absTPS178 一线治疗小结 在先前进行的一线抗血管治疗中 所有的试验结果均不甚满意 包括贝伐珠单抗 索拉非尼 帕唑帕尼 甚至在二线中取得成功的雷莫芦单抗一线仍未突破2016年ASCO GI最新报道的阿柏西普依然是阴性结果 可见抗血管药物在晚期胃癌的一线治疗仍需进行更多的探索 晚期胃癌二线抗血管靶向研究汇总 二线治疗方面 舒尼替尼未取得成功而雷莫芦单抗的两个二线研究均获得成功 因而得到FDA批准上市 REGARD RAINBOW研究设计 REGARD研究1 多中心 随机 双盲 安慰剂对照III期研究 主要终点 OS次要终点 PFS 12周PFS率 ORR和安全性 RAINBOW研究2 全球 随机 双盲 III期研究 主要终点 OS 1 FuchsCS etal 2013ASCOGIAbstractLBA5 2 WilkeH etal 2014ASCO GIAbstractLBA7 REGARD 延长主要研究终点OS FuchsCS etal 2013ASCOGIAbstractLBA5 RAINBOW 延长主要研究终点OS WilkeH etal 2014ASCO GIAbstractLBA7 晚期胃癌二线治疗 OS延长近2个月 达到主要研究终点RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药 REGARD 肿瘤缓解患者SwimmerPlots 53 92 58 RAM PAC 33 54 61 PBO PAC的患者在6周内达到缓解19 53 36 RAM PAC 6 33 18 PBO PAC的患者缓解持续时间 6个月6 53 11 RAM PAC 2 33 6 PBO PAC的患者缓解持续时间 1年79 92 86 RAM PAC 47 54 87 PBO PAC的患者在12周内达到缓解38 79 48 RAM PAC 11 47 23 PBO PAC的患者缓解持续时间 6个月10 79 13 RAM PAC 3 47 6 PBO PAC的患者缓解持续时间 1年 GyorgyBodoky etal 2016ASCOGI Poster Abs45 REGARD 特殊不良反应 HansjochenWilke etal LancetOncol2014 15 1224 35 REGARD RAINBOW研究结论 REGARD研究对于转移性胃或GEJ腺癌患者 一线铂类和 或FU治疗进展后Ramucirumab较安慰剂统计学显著性改善OS与PFSRAINBOW研究达到主要研究终点 RAM PTX获得了有统计学意义的OS提高 2个月 死亡风险下降19 PFS和ORR也有统计学意义获益RAINBOW研究和最近发表的REGARD研究提示了Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药该研究作为最大的二线治疗研究 证实了胃癌和胃食管结合部癌二线抗血管治疗的有效性 HansjochenWilke etal LancetOncol2014 15 1224 35 二线治疗小结 在二线随机对照临床试验中 舒尼替尼研究未能提高患者总生存雷莫芦单抗的REGARD研究跟安慰剂对照获得阳性结果另一个二线研究跟紫杉醇单药对比依然取得阳性结果因此雷莫芦单抗得到FDA批准上市并获得NCCN指南推荐 但在中国仍未上市 晚期胃癌三线抗血管靶向研究 胃癌三线治疗方面 瑞格菲尼和阿帕替尼均获得成功 但经过中国CFDA批准上市的只有阿帕替尼 全球 多中心 随机 双盲 安慰剂对照的II期临床研究1 1包括澳大利亚 新西兰 加拿大及韩国中心入组时间2012 11 2014 022015ASCOOralAbstractSession Abs4003 INTEGRATE研究 一项随机对照的瑞格菲尼治疗经治的晚期胃癌患者的 期研究研究设计 分层因素一线VS二线地理区域 2015ASCOOralAbstractSession Abs4003 主要终点 PFS 2015ASCOOralAbstractSession Abs4003 PFS亚组分析 2015ASCOOralAbstractSession Abs4003 次要终点 OS 研究结论 相对安慰剂 瑞戈菲尼在多数病人中可以显著延长PFS 但是对于OS并没有观察到延长的趋势不同的地区患者在PFS上的获益是有差别的 但是在所有的区域以及其他亚组都是获益的瑞戈菲尼在该研究的复发性胃食管癌患者中安全性和耐受性良好 同前期报道结果一致瑞戈菲尼在晚期胃食管癌III期临床研究已经获批开展 2015ASCOOralAbstractSession Abs4003 阿帕替尼在转移性胃癌中的一项随机 双盲 与安慰剂对照的III期研究研究设计 多中心 随机 双盲 设安慰剂对照的临床研究 JinLietal JClinOncol2016 Feb16 28天为一个治疗周期分层因素 转移灶的数量 2对比 2 主要研究终点 OS FAS和PPS人群 OS FAS JinLietal JClinOncol2016 Feb16 OS PPS 次要研究终点 PFS FAS和PPS人群 PFS FAS PFS PPS JinLietal JClinOncol2016 Feb16 次要研究终点 肿瘤缓解率 ORR ObjectiveResponseRate DCR DiseaseControlRate JinLietal JClinOncol2016 Feb16 JinLietal JClinOncol2016 Feb16 安全性 3 4级不良反应 发生率 5 研究结论 阿帕替尼是第一个被证实能改善晚期胃癌生存获益的小分子靶向VEGFR阿帕替尼单药是晚期胃癌患者二线治疗失败后的新选择 JinLietal JClinOncol2016 Feb16 三线治疗小结 三线治疗方面 瑞格菲尼研究达到主要终点PFS有获益 但是OS并未显著延长 在国内也未上市 阿帕替尼的OS和PFS均有显著延长 被CFDA批准上市 是目前国内唯一可用于胃癌的抗血管生成靶向药物 1 胃癌篇 2 结直肠篇 3 乳腺癌癌 4 总结 目录CONTENTS 随着治疗选择的发展 改善了mCRC预后 BSC bestsupportivecare CunninghamD etal Lancet1998 352 9138 1413 1418 VanCutsemE etal BrJCancer 2004 90 6 RothenbergM etal JClinOncol 2003 21 11 2059 2069 HurwitzH etal NEnglJMed 2004 350 23 2335 2342 CunninghamD etal NEnglJMed 2004 351 4 337 345 VanCutsemE etal NEnglJMed 2009 360 14 1408 1417 VanCutsemE etal JClinOncol 2007 25 13 1658 1664 VanCusemE etal JClinOncol 2012 30 28 3499 3506 CrotheyA etal Lancet 2013 381 9863 303 312 TabemeroJ etal LancetOncol 2015 16 5 499 508 MayerRJ etal NEnglJMed 2015 372 20 1909 1919 转移性结直肠癌的分子标记物 mCRC的分子标记物 新信息 DouillardJ Y etal NEnglJMed 2013 369 11 1023 1034 15 20 dependingonclinicaltrialsource 17 RASmutantnon exon2 结直肠癌诊疗路径 ModifiedfromNCCNguideline KRAS野生型患者中 标准化疗联合抗血管生成和EGFR单抗疗效相当 主要研究终点 RAS野生型患者中两种靶向药物OS相当 Heinemann etal LancetOncol2014 VenookA etal 2014ASCOAbstractLBA3 KRAS RASWTOS 主要研究终点 ITT人群OS P 0 40 80405研究 ITT 意向治疗 ORR 总缓解率 OS 总生存期 Chemo 西妥昔单抗 Chemo 贝伐珠单抗 29 0 31 2 29 9 32 0 mCRC患者 姑息治疗不可切除肝和腹膜后淋巴结转移 瑞戈非尼 BSC 贝伐珠单抗 CT双药 EGFR抑制剂 伊立替康 瑞戈非尼 BSC 贝伐珠单抗 CT双药 瑞戈非尼 BSC EGFR抑制剂 CT双药 分子检测 所有RASWT 48 任何RASMT 52 贝伐珠单抗 CT双药 PD1 PD2 PD3 PD4 贝伐珠单抗 CT双药 贝伐珠单抗 CT双药 抗血管生成治疗具有普适性 野生型或突变 阿帕替尼 间隔治疗 持续化疗 维持治疗 高强度 低毒性在标准的高强度治疗中间停用某些毒性明显的药物而采用低强度 低毒性的药物持续化疗 一线治疗 维持治疗是一种理想选择 高强度 高毒性标准化疗持续治疗至疾病进展或毒性不可耐受 低强度 低毒性在标准的高强度化疗中间完全停止化疗 小分子VEGFRTKI在维持方面的患者依从性优势 值得探索 一线维持治疗的循证学依据 当以氟尿嘧啶类为基础的联合化疗方案出现了严重的神经毒性后 应尽早考虑停止奥沙利铂的使用 并以其它疗效确切副反应小的药物进行维持 直至肿瘤进展 Regorafenib BAY71 4506 一种靶向多个肿瘤通路的口服多激酶抑制剂 WilhelmSM etal IntJCancer 2011 129 1 245 255 MrossK etal ClinCancerRes 2012 18 9 2658 2667 StrumbergD etal ExpertOpinInvestDrugs 2012 21 6 879 889 Regorafenib 抑制增殖 抑制肿瘤微循环信号传导 抑制肿瘤血管生成 KITPDGFRRET PDGFR FGFR VEGFR1 3TIE2 CORRECTandCONCUR研究 HR hazardratio OS overallsurvival R randomization 阿帕替尼治疗mCRC的II期临床研究 随机 开放 单中心的试验设计 主要研究终点 客观缓解率 ORR 次要研究终点 疾病控制率 DCR 无进展生存期 PFS 总生存期 OS 生活质量评分 QoL 安全性 阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效 阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较 与I期合并后的初步分析 结直肠癌三线治疗 从目前有限资料看 有进一步开发的潜力 纳入I期500 750mg患者19例一起分析 其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期 因此OS的估算很保守 与I期合并后的初步分析 mCRC通过连续治疗取得OS获益幅度的影响比例 1 VanCutsemE etal JClinOncol 2011 29 15 2011 2019 2 DouillardJ Y etal JClinOncol 2010 28 31 4697 4705 3 SaltzLB etal JClinOncol 2008 26 12 2013 2019 4 GiantonioBJ etal JClinOncol 2007 25 12 1539 1544 5 PettersM etal JClinOncol 2010 28 31 4706 4713 6 BennounaJ etal LancetOncol 2013 14 1 29 37 7 VanCutsemE etal JClinOncol 2012 30 28 3499 3506 8 TaberneroJ etal JClinOncol 2015 33 suppl3 Abstract512 9 GrotheyA etal Lancet2013 318 9863 303 31210 LIJ etal Lancet 2015 16 6 619 629 11 MayerRJ etal NEnglJMed 2015 372 20 1909 1919 2L 3 4L 注意 以上比较资料均为非头对头试验 aKRASWTsubset P值 无显著意义bKRASWTsubset P值 显著意义 1 胃癌篇 2 结直肠篇 3 乳腺癌癌 4 总结 目录CONTENTS 三阴性乳腺癌临床特征与预后 更容易早期复发术后2年内 7