儿童深部真菌感染的诊断与治疗.ppt

儿科抗真菌感染的经验治疗 真菌感染的现状 临床误诊病例较多涂片诊断法很少用治疗经验尚不成熟药价过高难以承受 真菌是一个庞大的家族它既是感染原又是刺激原和过敏原 酵母Yeasts 霉菌Moulds 念珠 隐球 曲菌 接合菌 曲霉菌芽生现象 曲霉菌菌丝延长和分隔现象 深部真菌病 根据病原菌的致病力可分为致病性真菌和条件致病性真菌致病性真菌本身具有致病性 包括组织胞浆菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌皮炎芽生菌暗色真菌足分枝菌孢子丝菌等此类真菌所致感染多呈地区流行 条件致病性真菌有念珠菌属隐球菌属曲霉菌属毛霉菌属放线菌属奴卡菌属等此类真菌致病性低 通常不感染正常人 但正常人大量接触后或免疫功能低下者易感染 肺部真菌感染的常见真菌 肺部真菌感染主要为 念珠菌属曲霉菌属隐球菌属组织胞浆菌球孢子菌 我院11例痰液真菌培养的种类及例次 真菌种类例次构成比 烟曲菌2934 52白色念株菌2833 33光滑念株菌1922 62假丝念株菌55 95桔青霉菌11 19根霉菌11 19黄曲霉菌11 19合计84100 美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率McNeiletal2001ClinInfectDis33 641 0 60 40 20 0 每10万人中的发病率 19811986199119962001 儿童和成人感染曲霉菌类型比较 1 Abassis etal ClinInfectDis1999 29 1210 9 2 WalmsleyS etal PediatrInfectDisJ1993 12 673 82 3 PerfectJR etal ClinInfectDis2001 33 1824 33 Angioinvasiveaspergillosis haloofground glassattenuation晕轮征 腐生性曲菌病 曲霉肿 aircrescentsign空气新月征 长期服用皮质激素 LTGCT 强的松 30mg dfor30days 与肺侵润性病灶前瞻性研究 LTGCT最易并发曲霉菌 33 和金葡菌感染 36 LTGCT并发肺炎死亡率高 50 尤其是接受机械通气治疗延误诊断 9天 预示预后不良 AgustiC etal Chest 2003 123 488 498 侵袭性曲霉菌病危险因素 高危 同种异体BMT25 39 64 白细胞减少39 61 64 血液恶性肿瘤53 106 50 中危 自体BMT4 14 28 营养不良27 99 27 皮质激素78 381 20 HIV26 138 19 实体器官移植21 124 17 糖尿病17 151 11 基础肺部疾病45 477 9 实体器官肿瘤10 126 8 低危 囊性纤维化1 127 0 7 结缔组织疾病0 28 0 BMT bonemarrowtransplant Numbertotheleftofthevirgule no ofcasesofIA numbertotherightofthevirgule no ofcasesinwhichanAspergillusspecieswasisolated PerfectJR etal ClinicalInfectiousDiseases2001 33 1824 33 真菌感染 儿科常见真菌感染的危险因素 激素的应用 广谱抗生素的应用 各种导管的置留 酮康唑预防 临床下呼吸道真菌感染的诊断 主要标准CT检查出现任何以下新的侵润性变化 晕轮征 空气新月征和实变区出现空洞次要标准下呼吸道感染症状 咳嗽 胸痛 咯血和呼吸困难 体检发现胸膜摩擦音 任何有别于主要标准的新侵润病灶 胸水 AsciogluS etal ClinicalInfectiousDiseases2002 34 7 14 需结合当前状态和微生物标准 治疗原则及其治疗药物 治疗原则 应首先在感染部位采取标本进行涂片检查及培养 找到病原真菌时方可确诊 自无菌部位采取的标本培养阳性者为疑似病例 根据感染部位 病原菌种类选择用药 在病原真菌未明确前 可参考常见的病原真菌给予经验治疗 明确病原菌后 可根据经验治疗的疗效和药敏试验结果调整给药 疗程需较长 一般为6 12周或更长 治疗原则 严重感染的治疗应联合应用具有协同作用的抗真菌药物 并应静脉给药 以增强疗效并延缓耐药菌株的产生 在应用抗真菌药物的同时 应积极治疗可能存在的基础疾病 增强机体免疫功能 有指征时需进行外科手术治疗 抗真菌药物的分类 多烯类抗真菌药 两性霉素B脂质体 两性霉素B脂质体剂型 AmBisome 是用脂质体将两性霉素B包裹而成 在欧洲已用多年 在美国可能即将上市 两性霉素B脂质体复合物 ABLC 商品名Abelcet 是脂质体与两性霉素B交织而成 近年来已在美国应用 两性霉素B胶样分散 ABCD 商品名为Amphocil和Amphotec 是用硫酸胆固醇与等量的两性霉素B混合包裹 现正在欧洲和美国应用 拟核苷类抗真菌药 氟胞嘧啶 抗真菌谱窄 易产生耐药 需与两性霉素B脂质体合用 吡咯类 azoles 抗真菌药 近年发展迅速 它包括 咪唑类 imidazoles 其中有克霉唑 Clotrimazole 咪康唑 Miconazole 益康唑 Enconazole 口服吸收差 不良反应多 主要用于局部酮康唑 Ketoconazole 可口服或用于局部 有肝功能损害 影响了使用 三唑类 trizoles 主要有氟康唑 Fluconazole 大扶康 伊曲康唑 Iyraconazole 伏立康唑 voriconazole 泼康唑 posaconazole 拉伏康唑 ravuconazole 后三药属新三唑类 有较好的疗效氟康唑口服或静滴 安全 有效 应用广泛伊曲康唑口服吸收好 对浅表和深部真菌病均有良好的疗效 深部感染需静滴 丙烯胺类抗真菌药 特比奈芬 三并奈芬 疗霉舒 兰美舒 Terbinafine Novartis Lamisil 对皮肤癬菌有杀菌作用 对念珠菌有抑菌作用 主要用于浅部真菌病 棘白菌素类 Echinocandins 抗真菌药物 甲帕霉素 克霉灵 敏达思 Mepartricin SodiumLauylSulphate Montricin 卡泊芬净 caspofungin 米卡芬净 micafungin 这类药物对多种念珠菌 曲霉菌及卡氏肺囊虫有效 对新性隐球菌无效 制霉菌素 两性霉素B 1958 灰黄霉素 5 FC 咪康唑 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 L AmBABCDABLC 特比萘芬 粪壳菌素 药物数量 抗真菌药物50 年 常用抗真菌药的药动学参数 药物名称生物利用度达峰时间血浆达峰浓度血浆半衰期血浆蛋白结合率排泄途径CSF浓度 h ug ml h 两性霉素B 2 42491 尿2 5 402 4氟胞嘧啶80503 6低尿80 9080酮康唑口服吸收好0 5 1 5 2 9 9 699粪尿胆不透氟康唑90210 1 18 927 3711 12尿60伊曲康唑口服吸收好1 5 40 620 3399 8粪3 18不透伏立康唑962 41 2658尿90可透 抗真菌药物的作用机制 大致可分为3类 作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌药物 本品与敏感真菌细胞膜上的甾醇结合 增加细胞膜的通透性 导致细胞内钾离子 核苷酸等重要物质外漏 从而破坏了真菌细胞的正常代谢而产生抗菌作用 包括两性霉素B及其脂质体 咪唑类和三唑类抗真菌药 唑类药物主要通过抑制14a 甾醇 去甲基酶的活性而抑制甾醇的合成 此外 特比奈芬能抑制角鲨环化酶使真菌细胞内的鲨烯聚集 进而抑制麦角固醇的合成 而干扰真菌细胞膜的功能和细胞壁的合成 达到抑制真菌的作用 抗真菌药物的作用机制 作用于真菌细胞壁的抗真菌药物 如棘白菌素类药物 它主要抑制真菌细胞壁的生物合成 通过抑制真菌葡聚糖1 3 D 合成酶达到抗真菌的效果 作用于真菌细胞核酸合成的抗真菌药物 即氟胞嘧啶 其作用机制是药物进入真菌细胞内 在胞嘧啶脱氨酶或鸟苷磷酸核糖转移酶的作用下 转换为尿嘧啶 从而抑制真菌RNA DNA及蛋白的合成 抗真菌药物治疗靶位 GeorgopapadakouNH WalshT Nature1994 264 371 抑制细胞膜功能 AmphotericinB 抑制细胞壁合成 Echinocandins 抑制麦角固醇合成 Azoles 抗真菌治疗机制 影响细胞膜多烯类 两性霉素等 影响核酸合成5氟胞嘧啶 影响细胞壁合成棘白菌素类Caspofungio等 影响麦角固醇合成吡咯类氟康唑 伏立康唑等 影响甘露糖蛋白帕地霉素 影响蛋白质合成Sordarins 深部真菌感染的病原学治疗 病原宜选药物可选药物 念珠菌属两性霉素B脂 氟胞嘧啶 氟康唑 隐球菌属两性霉素B脂 氟胞嘧啶氟康唑 曲霉属两性霉素B脂伊曲康唑 伏立康唑 毛霉两性霉素B脂 放线菌属氨苄西林或青霉素多西环素 头孢曲松克林霉素 红霉素 诺卡菌属复方磺胺甲噁唑米诺环素 组织浆菌两性霉素B脂 伊曲康唑氟康唑 球孢子菌两性霉素B脂酮康唑 氟康唑 皮炎芽生菌两性霉素B脂伊曲康唑 氟康唑 暗色真菌酮康唑两性霉素B 氟胞嘧啶 孢子丝菌属伊曲康唑碘化钾 氟康唑注 氟胞嘧啶不宜单用 差异 5 的不良事件不良事件 HerbrechtRetal NEngJMed 2002 347 6 408 415 差异 5 的不良事件不良事件 HerbrechtRetal NEngJMed 2002 347 6 408 415 解决常见真菌感染的完全方案 侵袭性 尤其是肺 曲霉菌病的治疗疗程 PracticeGuidelinesforDiseasesCausedbyAspergillusin2000 尚无理想的治疗疗程 主要取决于临床治疗反应而非任何人为拟定的总剂量疗程取决于侵袭性曲霉菌病的程度治疗的反应基础疾病或免疫状态恰当地疗程应包括清除微小病灶临床和放射学检查证实病灶吸收培养阴性基础状况改善 StevensAD etal ClinicalInfectiousDiseases2000 30 696 709 抗真菌感染的现在和将来展望 总结 当前真菌感染趋势非白念感染增加曲霉菌感染有可能增加侵袭性曲霉感染导致的死亡率增加导致真菌感染趋势变化的原因易感人群增加医疗技术进步的副作用皮质激素不恰当使用氟康唑