流行病学病例对照研究之精要

流行病学病例对照研究之精要流行病学病例对照研究之精要 原创 原创 2007 05 20 16 42 26 转载 标签 流行病学 医笑而过 原创笔记 分类 医药卫生 第五章第五章 病例对照研究病例对照研究 一 基本原理 一 基本原理 以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例 以不患有该病但具有 可比性的个体作为对照 通过询问 实验室检查或复查病史 搜集既往各种可能的危险因 素的暴露史 测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例 经统计学检验 若两组差 别有意义 则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联 在评估了各种偏倚对研究结 果的影响之后 再借助病因推断技术 推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素 而 达到探索和检验疾病病因假说的目的 暴露暴露 是指研究对象曾经接触过某些因素 或具备某些特征 或处于某种状态 这些因 素 特征或状态即为暴露因素 暴露因素也叫研究变量 二 病例对照研究的类型二 病例对照研究的类型 1 1 病例与对照不匹配 病例与对照不匹配 在设计所规定的病例和对照人群中 分别抽取一定量的研究对 象 一般对照数目应等于或多于病例人数 此外没有其它任何限制与规定 2 2 病例与对照匹配 匹配或称配比 病例与对照匹配 匹配或称配比即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致 匹配分为 A 频数匹配 匹配的因素所占的比例 在对照组与在病例组一致 如病例组中 男女各半 则对照组中也如此 B 个体匹配 指以病例和对照的个体为单位进行匹配 1 1 匹配又称配对 1 2 1 3 1 R 匹配时 称为匹配 配比的目的 首先在于提 高研究效率 其次在于控制混杂因素 所以匹配的特征或变量必须是已知的混杂因子 或 有充分的理由怀疑为混杂因子 把不必要的项目列入匹配 企图使病例与对照尽量一致 就可能徒然丢失信息 增加 工作难度 结果反而降低了研究效率 这种情况称为配比过度 匹配的变量应当一致到什么程度 取决于变量的性质 实际可能与必要性 如果匹配 的因素与暴露有联系 则会低估暴露与疾病的联系 匹配和匹配后按匹配因素进行分层分 析 是控制匹配因素的混杂作用的必要途径 病例对照研究的衍生类型 病例对照研究的衍生类型 1 巢式病例对照研究 巢式病例对照研究 在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上 再应用病 例对照研究 主要是匹配病例对照研究 的设计思路进行研究分析 1 1 方法 方法 确定某一人群作为研究队列 收集队列内每个成员的相关信息和生物 标本 随访一段预定的时间 确定随访期内发生的所研究疾病的全部病例组成 用危险集抽样为每个病例抽取一定数量的对照组成对照组 抽取已收集好的两组成员 的相关信息和生物标本做必要的化验 做统计分析计算率和 OR 获得研究结果并做出 结论 2 2 类型 前瞻性和回顾性两类 类型 前瞻性和回顾性两类 前瞻性巢式病例对照研究 前瞻性巢式病例对照研究 在研究开始时根据一 定的条件选择某一人群作为队列 然后前瞻性地随访一定的时间确定病例组和对照组 在 时间特点为从现在到将来 回顾性巢式病例对照研究 回顾性巢式病例对照研究 根据研究开始之前的一段特定时 间的情况选择某一人群作为研究队列 根据现在的情况确定病例组和对照组 时间上特点 为从过去到现在 2 2 病例病例 队列研究队列研究 又称病例参比式研究又称病例参比式研究 1 1 基本原理 基本原理 队列研究开始时 在队列中在队列中 按一定比例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组 观察结束时 队列中出现的所按一定比例随机抽样选出一个有代表性的样本作为对照组 观察结束时 队列中出现的所 研究疾病的全部病例作为病例组研究疾病的全部病例作为病例组 3 3 单纯病例研究 单纯病例研究 为 PiegorsehPiegorseh 于 1994 年首先提出 也称病例病例研究病例病例研究 或病例系病例系 列研究列研究 4 4 病例交叉研究 病例交叉研究 1991 年美国美国 MaclureMaclure 提出的 基本思想基本思想就是比较相同研究对象在比较相同研究对象在 急性事件发生前一段时间的暴露情况与未发生事件的某段时间内的暴露情况 如果暴露与急性事件发生前一段时间的暴露情况与未发生事件的某段时间内的暴露情况 如果暴露与 少见的事件少见的事件 或疾病或疾病 有关 那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时有关 那么刚好在事件发生前一段时间内的暴露频率应该高于更早时 间内的暴露频率 间内的暴露频率 例如 据报道某种药物可以引发猝死 如果该报道正确 则应该可以观 察到服用此药物后一段时间内猝死增多 或者说在猝死前几天或几周内应有服药增多的报 道 5 5 病例病例 时间时间 对照设计对照设计 1995 年 SuissaSuissa 提出提出的 基本思想基本思想 采用传统病例对照研究采用传统病例对照研究 时 疾病严重程度造成的混杂往往不能完全控制 这是因为一般情况下 疾病的严重程度时 疾病严重程度造成的混杂往往不能完全控制 这是因为一般情况下 疾病的严重程度 没有精确的测量方法 无法肯定疾病严重程度在病例和对照两组间分布一致 没有精确的测量方法 无法肯定疾病严重程度在病例和对照两组间分布一致 三 病例对照研究的实施 三 病例对照研究的实施 一般步骤 一般步骤 提出假设 制定研究计划 3 收集资料 4 对收集到的资料进行整理与分 析 5 总结并提出研究报告 具体实施如下 具体实施如下 一一 提出假设 提出假设 根据所了解的疾病分布特点和已知的相关因素 广泛查阅文献基础上 提出病因假设 二二 明确研究目的 选择适宜的对照形式 明确研究目的 选择适宜的对照形式 1 如果为广泛地探索疾病的危险因子广泛地探索疾病的危险因子 可 以采用不匹配或频数匹配不匹配或频数匹配 2 根据提供研究用的病例的数量提供研究用的病例的数量 若研究的是罕见病 或能得 到的符合规定的病例数很少时 选择个体匹配方法 3 能否以较小的样本获得较高的检验能否以较小的样本获得较高的检验 效率效率 如如 1 R 1 R 或或 1 M 1 M 的匹配方法 的匹配方法 R R 值不宜超过值不宜超过 4 4 三三 病例与对照的基本来源 病例与对照的基本来源 有两个 1 医院的现患病人 医院 门诊的病案 及出医院的现患病人 医院 门诊的病案 及出 院记录 称为以医院为基础的院记录 称为以医院为基础的 2 社区 社区的监测资料或普查 抽查的人群资料 称为社区 社区的监测资料或普查 抽查的人群资料 称为 以社区为基础的 以社区为基础的 1 1 病例的选择病例的选择 1 疾病有明确统一 宽严适度的诊断标准 2 对病例其它特征的规定 如性别 年龄 民族等 控制非研究因素增强可比性 在选择病例时有新发病例 现患病 例与死亡病例三种 3 保证使病例达到有关规定的标准 如要求通过某一级医院或实验室 的诊断 或病人必须经过某项检查等 2 2 对照的选择 对照的选择 对照来源主要有 1 同一或多个医疗机构中诊断的其他病例 2 病 例的邻居或所在同一居委会的健康人或非该病病人 3 社会团体人群中的非该病病例或健 康人 4 社区人口中的非病例或健康人群 5 病例的配偶 亲戚 同事等 对照应当来对照应当来 自于产生病例的人群 能代表产生病例的人群 自于产生病例的人群 能代表产生病例的人群 在医院为基础的病例对照研究中 常常不 能识别源人群 此时 总人群的随机样本不一定与源人群的随机样本一致 当使用医院病 例时 改进对照系列的一个方法是将对照限制为那些与暴露没有联系迹象的病人 将对照限制为那些与暴露没有联系迹象的病人 选择对照时必须考虑对照的代表性 对照与病例的可比性 以及可能出现的选择偏倚对照的代表性 对照与病例的可比性 以及可能出现的选择偏倚 等 对照的选择应遵循四个目的 排除选择偏倚 缩小信息偏倚 缩小不清楚或不 能很好测量的变量引起的残余混杂 准确测量的混杂因素在分析阶段可以控制 符合真 实性要求和逻辑限制的前提下使统计学把握度达到最大 四四 样本含量的估计 样本含量的估计 影响样本大小的因素 1 研究因素在对照组中的暴露率 P0 2 预期的该因素引起的相对危险度 RR 或暴露的比值比 OR 3 希望达到的检验显著 性水平 即假设检验第 I 类错误的概率 4 希望达到的检验把握度 1 为统计 学假设检验第 类错误的概率 估计方法 需注意 A 所估计的样本含量并非绝对精确 的数值 因为样本含量的估计是有条件的 而这些条件并非是一成不变的 B 应当纠正样 本量越大越好的错误看法 样本量过大 常会影响调查工作的质量 增加负担 费用 C 病例组和对照组样本含量相等时效率最高 五五 获取研究因素的信息 获取研究因素的信息 1 1 变量的选定 变量的选定 取决于研究的目的或具体的目标 与目的 有关的变量不但绝不可少 如吸烟与肺癌关系的研究中 有关调查对象吸烟或不吸烟的信 息 而且应当尽量细致和深入 如还应调查吸烟持续的时间 每日吸烟量 烟的种类等 以获得较多的信息 2 2 变量的规定变量的规定 每项变量都尽可能地采取国际或国内统一的标准采取国际或国内统一的标准 3 3 变量的测量变量的测量 定性的指标可通过询问而获得是与否 经常 偶尔等信息 通过询问 仪器 或实验室检查可获得定量的资料 六六 资料的收集 主要靠询问调查对象填写问卷收集信息资料 资料的收集 主要靠询问调查对象填写问卷收集信息资料 有时需辅以查阅档案 查阅档案 采样化验 实地查看或从有关方面咨询获得采样化验 实地查看或从有关方面咨询获得 无论什么方法 都应实行质量控制无论什么方法 都应实行质量控制 五 数据资料的整理与分析 五 数据资料的整理与分析 一 资料的整理 1 原始资料的核查修正 验收 归档 2 原始资料的分组 归纳 或 编码输入计算机 二 数据的分析 1 描述性统计 1 描述研究对象的一般特征 描述研究对象人数及各种特征的构成 例 如性别 年龄 职业分布等 2 均衡性检验 为检验病例组与对照组的可比性 比较病例 组和对照组某些基本特征是否相似 2 统计性推断 病例对照研究中表示疾病与暴露之间联系强度的指标为比值比比值比 odds odds ratioratio 又译比数比 优势比 交叉乘积比 简写 又译比数比 优势比 交叉乘积比 简写 OR OR 所谓比值比值 odds odds 是指某事物发生的是指某事物发生的 可能性与不发生的可能性之比可能性与不发生的可能性之比 概率的分母中包括未发生事件数 而比值的分母中不包括概率的分母中包括未发生事件数 而比值的分母中不包括 未发生事件数未发生事件数 因此比值取值在比值取值在 0 0 之间之间 而概率取值在概率取值在 0 0 1 1 之间之间 相对危险度 relative risk 的本质为率比 rate ratio 或危险比 risk ratio 即暴即暴 露组与非暴露组发病率之比 或发病的概率之比露组与非暴露组发病率之比 或发病的概率之比 但是病例对照研究不能计算发病率病例对照研究不能计算发病率 所 以病例对照研究中只能计算只能计算 OROR OR 的含义与相对危险度相同 指暴露组的疾病危险性为非暴露组的疾病危险性为非 暴露组的多少倍暴露组的多少倍 OR 1OR 1 说明疾病的危险度因暴露而增加 暴露与疾病之间为说明疾病的危险度因暴露而增加 暴露与疾病之间为 正正 关联 关联 OR 1OR6 63 则 p 0 01 结论为不能拒绝无效假设 即两组暴露率有统计学很显著差异 3 计算暴露与疾病的联系强度 OR p1 59 d1 47 m11 76 m01 18 a2 7 c2 88 b SUB 2 95 d2 106 m12 102 m02 合计 38 n11 85 n01 123 n1 25 n12 183 n02 208 n2 OR1 2 80 OR2 2 78 2 计算各层的 OR OR1 26 76 59 47 2 80 OR2 18 95 7 88 2 78 两层的 ORi均较不分层时 OR 大 进一步分析在非暴露组年龄与 MI 的关联 见表年龄与 MI 的关联 40 岁 40 岁 MI 对照 26 59 88 95 OR 0 48 2 7 27 说明年龄与 MI 有联系 小年龄有保护 再分析对照组中年龄与口服避孕药的关联 见表年龄与 OC 的关联 40 岁 40 岁 OC 对照 17 59 7 95 OR 3 91 2 8 89 说明年龄与口服避孕药也有联系 年龄也不是 OC 与 MI 联系的中 间环节 故可以认为年龄是研究 OC 与 MI 关系时的混杂因素 这种情况下可以用分层分析 方法控制年龄的混杂作用 3 计算总的 OR 值 4 计算总的卡方值 3 分级暴露资料的分析 如能获得某暴露不同暴露水平的资料 可用来分析疾病和暴 露的剂量反应关系 以增加因果关系推断的依据 1 将资料整理归纳成列联表 为整理方便 该整理表中的 a0与 b0分别相当于前面四 格表中的 c 与 d 表 5 11 病例对照研究分级资料整理表 暴露分级 01234 合计 病例 对照 a0 c b0 d a1 b1 a2 b2 a3 b3 a4 b4 m1 m0 合计 n0n1n2n3n4 t 2 做 2 卡方 检验 自由度 3 计算各分级的 OR 值 4 匹配资料的分析 成组资料的分析同非匹配资料 本节主要介绍 1 1 配对资料的 分析 1 将资料整理成四格表 表 5 13 1 1 配对病例对照研究资料整理表 对照病例对子数 有暴露史无暴露史 a c b d a b c d 有暴露史 无暴露史 对子数 A cb dt 2 2 卡方 检验 用 McNemar 公式计算 2 b c 2 b c 5 13 此公式适用于较大样本 对子数较少时用 McNemar 校正公式 2 b c 1 2 b c 5 14 5 5 归因分值归因分值 归因分值归因分值 attributable attributable fractionfraction AF AF 也叫病因分值也叫病因分值 etiologic etiologic fractionfraction EF EF 归因危险百分比 归因危险百分比 attributable attributable riskrisk proportionproportion 或或 percent percent ARP ARP 暴露人群的归因分值记为 AFe AFe Ie Iu Ie OR 1 OR 5 16 式中Ie为暴露组发病率 Iu为非暴露组发病率 在病例对照研究中一般不能获得发病 率 只能获得 OR AFe指暴露人群内某种疾病的发病中 由该暴露引起的发病占全部发病 的比例 也即假如消除该暴露 暴露组发病降低的比例 人群归因分值记为 AFP AFP Ip Iu Ip Pe OR 1 1 Pe OR 1 5 17 式中Ip为总人群发病率 Iu非暴露组发病率Pe为人群的暴露率 或以对照组的暴露代 替 AFP反映暴露对人群发病的影响 表示该暴露引起的发病占全部发病的比例 也即假 如消除该暴露后发病降低的比例 归因分值是具有公共卫生意义的指标 它同时还代表人群中随机抽取一个病例可能因 该暴露引起的概率 三 病例对照研究的功效 研究功效研究功效 power power 也叫做把握度 可以解释为拒绝无效假设的能力 即当无效假设不成也叫做把握度 可以解释为拒绝无效假设的能力 即当无效假设不成 立时 该假设被拒绝的概率 立时 该假设被拒绝的概率 以 1 1 匹配病例对照研究资料的功效估计为例 例 假定人 群中暴露于所研究的危险因素的比例 P0 0 30 统计学双侧检验的显著性水平 0 05 病例与对照各 50 例 计算该研究有多大的功效发现 RR 2 首先计算 Z 值 功效 1 P Z Z P 为概率 计算出 之后 根据标准正态分布查出小于 时的概率 P1与计算样本量时相同 七 病例对照研究中的偏倚及其防止七 病例对照研究中的偏倚及其防止 一 选择偏倚 selection bias 由于选入的研究对象与未选入的研究对象在某些特由于选入的研究对象与未选入的研究对象在某些特 征上存在差异而引起的误差 征上存在差异而引起的误差 常发生于设计阶段 设计阶段 入院率偏倚入院率偏倚 admission admission raterate bias bias 也叫也叫 BerksonBerkson 偏倚偏倚 当利用医院病人作为病例 和对照时 由于对照是医院的某一部分病人 而不是全体目标人群的一个随机样本对照是医院的某一部分病人 而不是全体目标人群的一个随机样本 又由 于病例只是该医院或某些医院的特定病例 因为病人对医院及医院对病人双方都有选择性病例只是该医院或某些医院的特定病例 因为病人对医院及医院对病人双方都有选择性 所以作为病例组的病例也不是全体病人的随机样本 病例组的病例也不是全体病人的随机样本 所以难免产生偏倚产生偏倚 特别是因为各种因为各种 疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些特征上的系统差异 疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些特征上的系统差异 尽量采用随机选择研究对随机选择研究对 象象 在多个医院选择对象多个医院选择对象等方法以减少偏倚程度 2 2 现患病例 现患病例 新发病例偏倚新发病例偏倚 prevalence incidence prevalence incidence bias bias 又称奈曼偏倚又称奈曼偏倚 Neyman Neyman bias bias 调查对象选自现患病例 可能得到很多信息可能只与存活有关 而未必与该病发病 有关 从而高估某些暴露因素病因作用 另一种情况 某病的幸存者改变了生活习惯 从 而降低了某个危险因素的水平 明确规定纳入标准为新发病例 或有可能做队列研究 同 时将暴露程度 暴露时间和暴露结局联系起来做结论可减少偏倚程度 3 3 出征侯偏倚 出征侯偏倚 detection detection signalsignal bias bias 也称暴露偏倚暴露偏倚 unmasking unmasking bias bias 病人常病人常 因某些与致病无关的症状而就医 从而提高了早期病例的检出率 致使过高地估计了暴露因某些与致病无关的症状而就医 从而提高了早期病例的检出率 致使过高地估计了暴露 程度 而产生的系统误差 程度 而产生的系统误差 如果延长收集病例的时间 使其超过由早期向中 晚期发生的 时间 则检出病例中暴露者的比例会趋于正常 时间效应偏倚时间效应偏倚 time time effecteffect bias bias 慢性疾病 从开始暴露于危险因素到出现病变往慢性疾病 从开始暴露于危险因素到出现病变往 往经历一个较长的时间过程往经历一个较长的时间过程 那些暴露后即将发生病变的人 已发生早期病变而不能检出那些暴露后即将发生病变的人 已发生早期病变而不能检出 的人 或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人 都可能的人 或在调查中已有病变但因缺乏早期检测手段而被错误地认为是非病例的人 都可能 被选入对照组被选入对照组 由此产生的误差 由此产生的误差 在调查中尽量采用敏感的疾病早期检查技术敏感的疾病早期检查技术 开展观察观察 期充分长的纵向调查期充分长的纵向调查 二 信息偏倚 information bias 又称观察偏倚又称观察偏倚 observation observation bias bias 或测量偏倚或测量偏倚 measurement measurement bias bias 是在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的 是在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局的方法有缺陷造成的 系统误差 系统误差 回忆偏倚回忆偏倚 recall recall bias bias 由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差 由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差 选择 不易为人们所忘记的重要指标做调查不易为人们所忘记的重要指标做调查 并重视问卷的提问方式和调查技术重视问卷的提问方式和调查技术 将有助于减少 回忆偏倚 调查偏倚调查偏倚 investigation investigation bias bias 可能来自于调查对象及调查者双方 可能来自于调查对象及调查者双方 病例与对照 的调查环境与条件不同调查环境与条件不同 或者调查技术 调查质量不高或差错以及仪器设备的问题调查技术 调查质量不高或差错以及仪器设备的问题等均可 产生调查偏倚 采用客观指征 合适的人选参加调查采用客观指征 合适的人选参加调查 调查技术培训调查技术培训 复查等方法做好质复查等方法做好质 量控制量控制 检查条件尽量一致检查条件尽量一致 检查仪器应精良检查仪器应精良 严格掌握试剂的要求严格掌握试剂的要求等均