药物化学2-中枢药4镇痛药-46学时-完整版本.ppt

Chapter2 中枢神经系统药物CentralNervousSystemDrugs 中枢神经系统药物分类 抗精神失常药Antipsychoticdrugs 抑郁 躁狂症 痴呆 镇静催眠药Sedative hypnotics抗癫痫药Antiepileptics镇痛药Analgesics中枢兴奋药Centralstimulants Psychological Neurological 镇静催眠药 抗癫痫药 抗精神失常药都为中枢神经系统抑制药物 对中枢神经系统药物的要求 中枢神经系统药物因作用的部位 靶点有特殊性 药物要发挥作用要通过血脑屏障 因此对其解离常数pKa 脂水分配系数lgP 疏水性 有要求 pKa pH lg HA A 生理pH 7 4lgP lg Corg CW 测定脂水分配系数最常用的有机溶剂是正辛醇 因为正辛醇与脂质的结构相仿 可以模拟体内脂相的情况 第一节镇静催眠药Sedative HypnoticDrugs Barbiturates 巴比妥 异戊巴比妥1900sBenzodiazepines 地西泮 奥沙西泮1960sOthers 唑吡坦1990s Sedatives 镇静药 能缓和激动 消除躁动 使服用者恢复安静情绪或处于思睡状态的药物 Hypnotics 催眠药 能促进和维持近似生理睡眠的药物 中枢抑制药多数随剂量增加而出现镇静 催眠等中枢抑制作用 故合称为镇静催眠药 sedative hypnotics 镇静催眠与剂量的关系 小剂量 中等剂量 大剂量 过量镇催深度死亡静眠抑制 麻醉 e g 苯巴比妥的用法 A Barbiturates 2500种巴比妥类化合物被合成研究 其中约50个用于临床巴比妥 苯巴比妥 鲁米那 作用 长效 6 12h 中效 4 6h 短效 2 3h 超短效 1h Amobarbital异戊巴比妥 A Barbiturates 5 乙基 5 3 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮5 Ethyl 5 3 methylbutyl 2 4 6 1H 3H 5H pyrimidinetrione 结构命名添加氢结构特点 5 乙基 5 3 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮 巴比妥酸 合成 经典合成法 丙二酸二乙酯衍生物的合成 理化性质 1 酸性 酮基有烯醇式互变异构 酰胺有亚胺 醇的互变异构 羟基上的氢带酸性 可以成盐 异戊巴比妥钠 异戊巴比妥钠的水溶液与酸性药物接触或吸收CO2反应产生异戊巴比妥沉淀 2 水解性 酰脲结构易水解 鉴定 法1 法2巴比妥 吡啶 硫酸铜 络合物紫蓝色绿色 含硫 巴比妥类的构效关系 SAR 结构非特异性药物 作用与理化性质相关 作用强度 起效快慢 理化性质作用维持时间 体内代谢过程 易代谢 药物作用时间短不易代谢 药物作用时间长 1 药物的解离常数pKa pKa pH lg RCOOH RCOO pH7 4 分子态易于吸收及进入中枢发挥作用 Phenobarbital HexobarbitalpKa 7 408 4未解离率 50 90 91 Hexobarbital的作用比Phenobarbital快 2 脂水分配系数lgP 一定的脂水分配系数保证药物既能在体液中转运 又能透过血脑屏障到达作用部位溶于水 在体液中转运溶于脂 透过细胞膜 以Me取代起效快 以S取代 R1 R2总碳数4 8最佳 如硫喷妥 但易代谢 维持时间短 如海索比妥 SAR 临床应用 长时间催眠药治疗癫痫大发作法国自2001年4月起暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸 轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症 其它巴比妥类药物 小结1 结构与命名2 发现3 合成4 理化性质5 作用 代谢6 构效关系7 同类药物 B Benzodiazepines Diazepam地西泮 安定 发现 60年代西泮类药物取代巴比妥类 氯氮卓 利眠宁 临床治疗神经官能症 如紧张 焦虑 失眠 氯氮卓 地西泮 结构简化氮氧化和脒基不是活性的必要部分 苯二氮卓类 作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几乎已经完全取代了巴比妥类传统镇静催眠药 苯二氮卓类药物的作用靶点 中枢的苯二氮卓受体三维结构至今未明内源性激动剂未找到 地西泮的结构命名 1 甲基 5 苯基 7 氯 1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮杂卓 2 酮7 Chloro 1 3 dihydro 1 methyl 5 phenyl 2H 1 4benzodiazepine 2 one 定位氢 地西泮的结构特点 苯二氮卓类苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核 地西泮的理化性质 1 水解性 体内的水解和开环 可逆水解 改造1 利用4 5位水解可以做成前体药物如 改造2 目的是避免1 2水解在2 7位和1 2位有强的吸电子基团存在时 水解反应几乎都在4 5位上进行 硝西泮 氟西泮 三唑仑 药物作用 安定 镇静 催眠 肌肉松弛及抗惊厥作用主要用于治疗神经官能症 药物代谢 部位 肝脏1 水解2 去甲基3 氧化 产物与葡萄糖醛酸结合排出 奥沙西泮 构效关系 七元亚胺内酰胺环为活性必需结构 7位和1 2位有强的吸电子基团时 如 NO2 三唑环等 水解反应几乎不在4 5位上进行 安定作用增强 7位和5位苯环的C 2位引入吸电子基团 能显著增强活性 长链烃基取代可延长作用 4 5位饱和 引入四氢恶唑环增加镇静和抗抑郁作用 其他苯二氮卓类镇静催眠药物 奥沙西泮 替马西泮 劳拉西泮 氟西泮 硝西泮 氟硝西泮 溴替唑仑 三唑仑等 三唑仑 Triazolam 1 2位并合上三唑环增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性 从而增强了药物生理活性 管理 二类精神类药品 三唑仑 别名迷昏药 蒙汗药 麻醉药 强力的安眠镇定用药 致眠效果是安定的五十至一百倍 每次用药0 25mg 0 5mg 可以伴随酒精类共同服用 致眠效果大概持续六个小时以上 C Others Zolpidem唑吡坦 命名结构咪唑并吡啶类 代谢 口服给药后迅速吸收 有first passeffect 首过效应 代谢首过效应 FirstPassEffect 又称第一关卡效应 口服药物在胃肠道吸收后 经门静脉到肝脏 有些药物在通过粘膜及肝脏时极易代谢灭活 在第一次通过肝脏时大部分被破坏 进入血液循环的有效药量减少 药效降低 这种现象称为首过效应 药物代谢 作用 具有较强的镇静 催眠作用 对呼吸系统无抑制作用 抗惊厥和肌肉松弛作用较弱 选择性地与苯二氮卓 1受体亚型结合 在正常疗效周期内 极少产生耐受性和身体依赖性 此点是巴比妥类和苯二氮卓类没能解决的 唑吡坦的结构改造 me too 阿吡坦alpidem 小节 重点药物异戊巴比妥 地西泮命名SAR 第二节抗癫痫药Antiepileptics Barbiturates 苯巴比妥Benzodiazepines 地西泮 氯硝西泮Others 苯妥英钠 卡马西平 Classificationofepilepsy 癫痫大脑功能失调综合症癫痫药癫痫药可抑制大脑神经的兴奋性 防止和控制癫痫的发作 抗癫痫药物分类 化学结构环内酰脲类 苯妥英钠二苯并氮卓类 卡马西平其它类 PhenytoinSodium苯妥英钠 5 5 二苯基 2 4 咪唑烷二酮钠盐 结构 比较 有互变异构 钠盐遇CO2 生成苯妥英沉淀 鉴定 代谢 肝脏 作用 用于癫痫大发作 部分性发作饱和代谢动力学特点 中毒还可治疗心率失常 高血压 Carbamazepine卡马西平 5H 二苯并 b f 氮杂卓 5 甲酰胺 结构 代谢 本品在肝脏广泛代谢 代谢物主要从尿排出 一部分从粪便排出 其初级代谢物的10 11位环氧化合物也具有抗癫痫作用 小节 熟悉 苯妥英钠的结构 作用了解 代谢方式 添加氢 AddedHydrogen 在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个 在环最大不饱和度的基础上 添加了氢 使它饱和 由定位号和H 加上圆括号紧接在结构特征定位号的后面 5 乙基 5 3 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮 return 定位氢 Indicatedhydrogen 置于环系前表示环上饱和元素的位置可指示主要功能基 1H 吡咯2H 吡咯3H 吡咯 地西泮 1 甲基 5 苯基 7 氯 1 3 二氢 2H 1 4