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药物制剂工程 第二章制剂各单元操作 药物制剂 一 制剂的分类 按形态分类 可分为液体 固体 半固体和气体制剂 本书将制剂分为 口服固体制剂 散剂 颗粒剂 片剂 胶囊剂 滴丸剂 灭菌制剂 注射剂 混悬和乳化 外用制剂 软膏剂 贴剂 其它制剂 栓剂 气雾剂 按分散系统也即按物理化学的分散系统将药物制剂分类 物理药剂学 可分为 溶液型 胶体溶液型 乳剂型 混悬型 气体分散型 微粒分散型 固体分散型 3 按给药途经分类 这种方法是将同一给药途径的分为一类 临床药剂学 可分为 经胃肠道给药 经口给药 非经胃肠道给药 非经口给药 4 按制法分类分为 浸出制剂无菌制剂 二 药物制成剂型的必要性给药途径 人体有十余个给药途径 1 口腔及消化道 口腔 舌下 胃肠道 2 腔道 直肠 肛门 阴道 尿道 耳道 鼻腔等 3 呼吸道 咽喉 支气管 肺部 4 血管组织 皮内 皮下 肌肉 静脉 动脉等 5 其它 皮肤 眼等 药物剂型的必要性和重要性1 为了适应病情的需要2 为了适应给药部位的特点3 为了适应药物本身性质的需要4 为了治疗的需要5 某些剂型有靶向作用6 为了生产 贮存 运输 携带和使用方便 第一节固体口服制剂 固体口服制剂共同特点有 1 物理 化学稳定性好 生产制造成本较低 售价便宜 服用与携带方便 2 制备过程的前处理经历相同的单元操作 而且剂型之间有密切的联系 这个剂型可以是另一个剂型的原料 便于组织生产 3 药物在体内有共同的吸收路经 首先溶解后才能透过生物膜 被吸收入血液循环中 固体制剂的制备工艺药物 粉碎 过筛 混合 制粒 压片 包衣 散剂颗粒剂片剂包衣片 胶囊剂固体制剂的体内吸收路径口服给药 崩解 溶解 吸收 血液 不同剂型在体内的吸收路径剂型崩解或分散溶解过程吸收片剂 胶囊剂 滴丸剂 颗粒剂 散剂 混悬剂 溶液剂 口服制剂吸收的快慢顺序一般是 溶液剂 混悬剂 乳剂 散剂 颗粒剂 胶囊剂 片剂 丸剂 对于片剂和多数固体剂型 如散剂 胶囊剂等 来说 下述Noyes Whitney方程可说明剂型中药物溶出的规律 N W方程 的形式是 dC dt kSCs式中 dC dt 溶出速度 k 溶出速度常数 S 溶出质点暴露于介质的表面积 Cs 药物的溶解度 改善药物的溶出速度可采取的措施 1 增大药物的溶出面积 通过粉碎减小粒经 崩解等 崩解 固体一定时限内全部溶解成碎粒的过程 2 增大溶解速度常数K D V 搅拌可减小扩散边界层厚度 或提高扩散系数DV 溶出介质的量 体积 3 提高药物的溶解度t 提高 药物的溶解度也提高 一 粉碎和筛分 一 粉碎粉碎是借助于机械力将大块固体物料破碎成适宜程度的碎块或细粉的操作过程 粉碎度 粉碎前粒径与粉碎后粒径之比n D2 D1粉碎前粒径相同 粉碎后粉碎度愈大 粉愈细 5 0 5 10 5 1 0 5 10 1 0 10目的 减少粒径 增加比表面积 从而对制剂加工操作和制剂质量都有重要意义 粉碎操作对制剂过程有一系列的意义粉碎的目的它有助于增加难溶性药物的溶出度 提高吸收和生物利用度 从而提高疗效 有助于改善药物的流动性 促进制剂中各成分的混合均匀 便于加工制成多种分剂量剂型 有助于提高制剂质量 如提高混悬液的动力学稳定性改善其流变学特性 有利于药材中有效成分的提取 值得指出的是粉碎时也可能伴随产生一些不良作用 如晶型转变 热分解 黏附 凝聚性增大 密度减小等 注意不良后果 粉碎机理 粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力而实现的 各种粉碎机械作用于被粉碎物质的外力 有下列几种类型 截切 挤压 研磨 撞击 劈裂 撕裂和锉削等 粉碎过程一般是上述几种力综合作用的结果 粉碎方法 1 混合粉碎与单独粉碎 2 干法粉碎与湿法粉碎 3 低温粉碎 4 闭塞粉碎 过程中不加新料 不出料 与自由粉碎 过程中不加新料 排出细粉 5 开路粉碎 过程中加入新料 排出细粉 与闭路粉碎 过程中加入新料 排出细粉 同时细粉分级 粉碎设备 1 研钵一般用瓷 玻璃 玛瑙 铁或铜制成 2 球磨机在不锈钢 或陶瓷 制成的圆筒内 装有直径不同的钢球 或瓷球 当电机转动时 这些钢球 或瓷球 正好能从最高位置落下 使药物受到强烈的撞击和研磨从而被粉碎 故而将这种粉碎机械称为球磨机 应用冲击力与研磨力 球磨机以临界转速的75 为宜 筒内装药量不宜太多或太少 一般占筒内容积的50 适于贵重物料的粉碎 特点 总装量占圆筒体积的50 60 球占30 35 物料15 20 该法可得200目细粉 结构和粉碎机理比较简单 但粉碎效率低 用时较长 由于密闭操作 粉尘少 适合于贵重物料 无菌物料 干法 湿法等粉碎 适用范围广 3 锤击式粉碎机 万能粉碎机 作用力以锤击力为主 特点 适用于脆性 韧性物料及进行中碎 细碎 超细碎等应用广泛 结构简单 操作方便 有锤击式和冲击柱式 锤击式结构有高速旋转的旋转轴 轴上装有锤头 迎料面碳化钨保护套 机壳上装有针板 可更换 下部装有筛板 细粒通过筛板出料 粉碎粒度可由锤头的形状 大小 转速及筛网的目数来调节 过于微细时筛子容易堵塞 故以30 200目的为好 4 振动磨 作用力 冲击 研磨 剪切力等 振动磨的特点 研磨效率高 成品粒径小 粉碎可在密闭条件下连续操作 外形尺寸比球磨机小 操作维修方便 但振动磨运转时产生噪声 90 120分贝 大 需要采取隔声和消声等措施 5 气流粉碎机 流能磨 流能磨系利用高压流体使药物颗粒与颗粒之间或颗粒与室壁间相互强烈碰撞而产生粉碎作用 流体可以是空气 蒸汽或惰性气体 速度可达音速或超音速 由于粉碎过程中高压气流 170kPa 2070kPa 喷出膨胀吸热 产生明显的冷却效应 可以抵消粉碎产生的热量 适用于热敏性物料和低熔点物料粉碎 气流粉碎机特点 所得成品为超细粉 气流粉碎时 能自行分级 粗粉受离心力的作用不会混入成品中 因此成品粒度均匀 流能磨粉碎过程 由于气体自喷嘴出膨胀时的冷却效应 故本法适用于低熔点或热敏感物料的粉碎 易于对机器及压缩空气进行无菌处理 可以实现联合操作 设备结构紧凑 简单 磨损小 容易维修 但是动力消耗较大 成本较高 一般仅适用于精细粉碎 二 筛分 分级 将不同粒度的混合物料按粒度大小进行分离的操作称为分级 用筛网将物料进行分级的方法称为筛分法 目的 是为了获得有较均匀粒度的物料 1 筛分用筛冲眼筛 模压筛 和编织筛 筛子孔径规格有 药典标准 药典筛 标准筛 工业标准 工业筛 实验里常用 药典筛以 号 表示 号大 粉细 1 9 工业筛以 目数 表示 目数大 粉细 2 常用的筛分设备 1 摇动筛 2 振荡筛 3 微细分级机 3 筛分效果的评价物料经过筛孔孔径为d0的筛子分级后 如果筛子上全部是粒径大于d0的粒子 筛下全部是粒径小于d0的粒子 这种分离叫理想分离 实际情况是当你继续摇动筛子时还有细粉下来 这说明筛上仍留有小于d0的粒子 筛下混有大于d0的粒子 1 总分离效率mFkg原料分级得mRkg细粉和mpkg粗粉 物料平衡式为 mF mR mp 设 do的粗粉在mF mR mp中所含质量分数分别为xF xR xP 则mF XF mR xR mp xp 粗粉 粒径 do的粒子在筛上回收率 p mp xp mF xF 细粉 粒径 do的粒子在筛下回收率 R mR xR mF xF 总分离效率常用牛顿分离效率 N表示 即 N P R 1理想分离时 N 1 P 100 1 R 100 1 实际分离时 N P R 2 部分分离效率 考察物料中某粒度范围内该粒子分离程度 设物料中某粒度范围的粒子重量为 F Kg 筛分后 筛上该粒径范围的粒子重量为mP Kg 筛下该粒径范围的粒子重量为mR KG 筛上产品部分分离效率 上 mP F筛下产品部分分离效率 下 mR F如部分分离效率为50 则表示该粒度的粒子过筛后正好一半在筛上 一半在筛下 如果某粒径范围的粒子全部被分离 则该粒子的部分分离效率全在筛上 上 1 下 0或全在筛下 上 0 下 1 影响分离效率的因素 1 粒子的性质 粒度 粒子形态 密度 电荷性 含湿量等 2 筛分设备的参数 振动方式 时间 速度 筛网孔径 物料层厚度等 筛网的筛孔尺寸 应按物料粒径 来选取 L 0 75 二 混合 把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合 借助外力将两种或两种以上物质相互分散在其中的操作过程 包括 固 固 混合 固 大量 液 少量 捏合 制软材 固 少量 液 大量 匀化 如混悬剂 液 液 分散 乳剂 混合机理 对流混合 剪切混合 扩散混合 一 混合方法实验室常用混合方法 搅拌混合 研磨混合 研钵 过筛混合 生产上常用混合方法 容器旋转混合 容器本身旋转带动物料运动使之混合 适合小批量生产 物性差异小的物料 容器固定混合 物料在容器内靠叶片 螺带或气流的搅拌作用混合 适合大批量生产 物性差异大的物料 如固 液 二 混合设备1 容器旋转型混合机特点 分批操作 适宜多品种小批量生产 可用带夹套的容器进行加热或冷却操作 物料仅依靠筒体整体运动进行混合 对于流动性好 物性差异不大的粉粒体 混合效果好 对于黏附性 凝结性的粉粒体必须在机内设置强制搅拌叶或挡板 或加入钢球 存在问题 物料加入及排出时会产生粉尘 必须注意防尘 对于较硬的凝结块往往不易混合均匀 类型 1 水平圆筒型混合机 2 V型混合机 3 双锥型混合机 2 容器固定型混合机特点 可间歇或连续操作或两者兼有 容器外可高夹套进行加热或冷却 适用于品种少 批量大的生产 对于黏附性 凝结性物料也能适应 类型 1 搅拌槽型混合机 3 无重力粒子混合机 2 锥形垂直螺旋混合机 4 气流混合机 三 混合度的表示方法混合度是混合过程中物料混合程度的指标 1 标准偏差 或方差 2 1 准确度和误差 准确度用误差表示 误差越小准确度越高 2 精密度和偏差 多次测量结果相互接近的程度叫精密度 用偏差表示 偏差越小 精密度越高 再现性越好 标准偏差 方差与偏差一样其值越小 精密度越高即离散性越小 混合的越完全 其值为零时达到完全混合 抽样次数 某组分在第 次抽样中的分率 样品中某组分的平均分率 2 混合度M完全分离状态时 完全混合状态时 混合度M介于0 1之间 2o o时间 两组分完全分离状态下的方差 2 无限长时间 两组分完全混合状态下的方差 完全分离状态时 2o 2tMo 0完全混合状态时 2t 2 M 1M介于0 1之间 在混合过程中 可随时测定M 测得M值愈大 混合均匀程度愈高 找出混合度随时间的变化关系 从而了解和研究各种混合操作的控制机理及混合速度等 混合指数In为同一时刻不同位置所取样本数 X为混合浓度百分数 当测定含量Xw大于规定含量 wo时当测定含量Xw小于规定含量 wo时I一般在0 100 混合指数愈大 混合均匀程度也愈高 适用已知成份的混合 w w 四 混合的影响因素 物料 设备类型 操作条件三方面 1 物料 粒子形状 粒度分布 含水 流动性 密度等 两药物 处方量相等或相当 直接混合 容易混匀 处方量相差大 采用 等量递加 法 适用于毒 剧药 等量递加法 将量大的药物取出一部分与量小药物约等量混合 如此倍量增大 至全部混合 两药物 密度差异大 先装密度小 质轻 的 后装密度大 质重 的 也即重的往轻的上面装 避免轻质药物浮于上部或飞扬 重质药物沉于底部 两药物 粒度差较大 先装粒径大的 后装粒径小的 低共熔 两种或多种药物混合后 熔点往往降低 如降至室温附近 则易出现润湿或液化现象 称做低共熔现象 可加吸收剂或找代用品或分包包装 服用时再混合 组分的吸附性与带电性 因混合摩擦而带电的粉末常随时均匀混合 通常可加少量表面活性剂克服 也可用润滑剂作抗静电剂 2 设备类型 形态 尺寸 起搅拌作用的内插入物种类 材质 表面 两药物 物性相差较大时 用容器固定型混合机效果好于容器旋转型混合机 3 操作条件 物料充填量 填充方式 机器转速 混合比 时间等 粉碎 筛分 混合小结 1 了解药物制剂的分类 及口服固体制剂共同特点 2 掌握粉碎 筛分 混合的操作目的 3 掌握混合操作影响因素 尤其注意物料因素 4 了解粉碎 筛分 混合操作常用设备 特点 5 筛分效果评价 混合效果评价 作业1 比较球磨机和气流粉碎机的不同之处 2 制剂生产中 混合设备可以分成哪两大类 中药丸剂的制备中有一道工艺是制丸块 将几种药材粉末混匀后 放入捏合机中加入粘合剂捏合 要求制成不粘手 湿度适宜的可塑性丸块 请问捏合机属于哪类混合设备 3 粉碎 筛分 混合的操作目的 如何评价 4 混合操作影响因素 三 制粒和干燥 一 制粒是把粉末 熔融液 水溶液等状态的物料经加工制成具一定大小粒状物的操作 制粒的目的 改善原辅料的流动性 改善原辅料的可压性 避免粉末分层 避免粉末飞扬 粘性细料附于冲头表面而造成粘冲现象 制粒方法分为四大类 湿法制粒 干法制粒 流化制粒 喷雾制粒 1 湿法制粒及设备湿法制粒机理 黏合剂中的液体将药物粉粒表面润湿 使粉粒间产生黏着力 在液体架桥与外加机械力的作用下形成一定形状和大小的颗粒 经干燥后以固体桥的形式固结 特点 表面改质较好 外形美观 耐磨性强 可压性好 仅适合对湿热稳定的药物 缺点 工序多 时间长 不适合对湿热敏感的药物和极易溶解的药物 且能耗大 效率低等 湿法制粒分为 挤压制粒 转动制粒 高速搅拌制粒 1 挤压制粒 把药物粉末加入粘合剂经揉合 捏合首先制成软材 用手或机器强制挤压使其通过一定大小孔板或筛网而制粒的方法 设备 螺旋挤压式制粒机 螺旋制粒机 摇摆式制粒机 挤压制粒机特点 颗粒和粒度可调节 粒度分布较窄 制成颗粒松软 适合压片 工序多 劳动强度大 不适合大批量生产 2 转动制粒 药物粉末中加入黏合剂 在转动 摇动 搅拌等作用下使其结聚成球形粒子的方法 设备 圆筒旋转制粒机 倾斜转动机 离心制粒机 转动制粒机多用于微丸剂生产 微丸剂制备过程分为 母核形成 母核长大 压实三个阶段 母核形成 中药生产称为起模 在少量粉末中喷入少量液体使其润湿 在滚动和搓动作用下使粉末聚集在一起形成大量母核 母核长大 中药生产称为泛制 母核在滚动时进一步压实 同时在母核表面喷水边撒粉 如此反复多次 可得一定大小的药丸 可根据需要控制大小 压实 停止加水 加粉 继续滚动 3 高速搅拌制粒 将药物 粉末 辅料 黏合剂加入一个容器内 靠高速旋转的搅拌器迅速混合并制成颗粒的方法 设备 高速搅拌制粒机 构造 容器 搅拌器 切割刀各部分作用 搅拌器 使药粉与加入的粘合剂互相混合 翻动 分散甩向器壁后向上运动 制成大粒 对物料还有支撑作用 切割刀 将大颗粒切割成适宜的颗粒 高速搅拌制粒的特点 混合 捏合 制粒在同一容器内完成 与挤压制粒相比具有省工序 操作简单 快速 10分钟 等优点 改变搅拌器结构 调整黏合剂用量和操作时间可制得致密 强度高的适合于填冲胶囊的颗粒 也可制得松软的压片的颗粒 2 干法制粒及设备干法制粒 是把药物粉末直接压缩成较大片剂或片状物后 再重新粉碎成所需大小的颗粒的方法 该法不加任何液体 靠压力使粒子间产生结合力 压片法 重压法 粉末在重型压片机的作用下利用重力压实成胚片 再破碎胚片成颗粒 滚压法 粉末在相同转速的两圆筒间隙中滚压成片状物 再把片状物破碎成颗粒 特点 适合热敏性物料 遇水易分解物料的制粒 方法简单 省工省时 操作可实现全部自动化 缺点 维修工作量大 设备造价高 3 流化床制粒及设备 流化床 在容器内部有一床层 筛板 在筛板上加入粉状或颗粒状物料 同时有气体 或液体 从底部通入 以一定速度 压力 使固体物料层浮动 但又不至被流体 气体或液体 带出 操作时 固体物料层有些象沸腾液体 因此 也叫 沸腾床 可使操作连续 提高生产效率 广泛应用于化学 石油 冶金 制药 流化床制粒 是使物料在液体的雾状气态中流化 使之凝集成颗粒的一种操作过程 通常用于制粒目的 喷嘴多设在流化床的上部 是为了减少未被液体凝集的粉末的数量 通常用于包衣目的 喷嘴多设在流化床层内部或粉体层下部 是为了减少包衣液的损失 特点 在同一流化床设备可实现混合 制粒 干燥 包衣等多种目的操作 效率高 时间短 30分钟 1小时 粒度分布窄 园整 颗粒可压性和流动性好 沸腾干燥锅 制粒机 4 喷雾制粒及设备喷雾制粒是将药物溶液或混悬液用雾化器喷雾于干燥室的热气流中 使水分迅速蒸发以直接制成干燥颗粒的方法 该法在数秒钟内即完成料液的浓缩 干燥 制粒过程 制成的颗粒呈球状 雾化器是关键部件又叫喷雾器 喷雾器是由喷头与高压空气装置构成 喷头 又叫喷嘴 越小 喷速越高 喷出的雾滴则越小 常用的雾化器有三种形式 即压力式 气流式和离心式 压力式雾化器 是利用高压泵将料液加压送入雾化器 进入高速旋转室料液也随着高速旋转 达到一定程度从喷嘴喷出分散成雾滴 气流式雾化器 是将气体与药液在喷头处混匀 利用压缩空气经喷嘴喷出 目前常用 离心式雾化器 是将料液注入急速旋转的圆盘上 使液体分散成小滴 适合较粘稠的液体 热气流与雾滴流向的安排并流型 热气流与喷液并流进入干燥室 干燥颗粒与较低温的气流接触 适用于热敏性物料干燥制粒 逆流型 热气流与喷液逆流进入干燥室 干燥颗粒与较高温的气流接触 不适用于热敏性物料干燥制粒 混合型 热风从塔顶进入 料液从塔底向上喷出与下降的逆流热风接触 而后雾滴在下降过程中再与下降的热风接触完成干燥 不适用于热敏性物料干燥制粒 特点 由液体直接得粉状固体颗粒如 奶粉 洗衣粉 颗粒分布较小 具有良好的溶解性 分解性 流动性 热风温度高 干燥速度快 用时少 数秒 数十秒 干燥的温度 时间相对低 瞬间完成适合热敏性物料 粉针 微丸 固体分散体 中草药提取液干燥制粒 缺点 设备高大 耗能大 费用高 贵 5 液相中晶析制粒法 是使药物在液相中析出结晶的同时借架桥剂和搅拌的作用聚结制成颗粒的方法 日本的川岛先生在八十年代初期首先把晶析与聚结结合在一起用于药剂中 开创了制粒新方法 这个方法需要三种基本溶剂 使药物溶解的良溶剂使药物析出的不良溶剂使药物聚结的架桥溶剂特点 纯药物可制成颗粒物再直接压片 不用或少用辅料 可利用药物与高分子的共沉淀 制备缓释 速释 肠溶 胃溶微丸等多功能性颗粒 前景很好 目前 还多用于研究 少量制备 生产化还没有实现 作业 1 叙述高速搅拌制粒机构成 各部分的作用 2 湿法制粒常用方法有哪些 特点 3 生产上采用制粒工艺的目的 有哪些方法 4 流化床制粒设备中 喷嘴的位置和方向有许多种 以制粒为目的 喷嘴多设在什么位置 喷嘴喷出的是什么物料 流化床制粒的特点 5 喷雾干燥制粒机中 雾化器是关键零件 常用的雾化器有哪几种形式 热气流与雾滴流向的安排有几种形式 雾化器中喷出的是什么物料 喷雾干燥制粒机制成颗粒的特点 6 干法制粒适合什么样的物料 二 干燥干燥是利用热能使物料中的湿分 水分或其他溶剂 汽化 并利用气流或真空带走汽化湿分而获得干燥产品的操作 用于物料干燥的加热方式有 热传导 对流 热辐射 介电等 而对流加热干燥是制药过程中应用最普通的一种 简称对流干燥 干燥的目的 便于物料加工 运输 贮藏和使用 保证药品的质量 提高药物的稳定性 1 干燥原理在对流干燥过程中 湿物料与热空气接触时 热空气将热能传至物料表面 再由物料表面传至物料内部 这是一个传热过程 同时湿物料受热量后 其表面水分首先汽化 物料内部水分以液态或汽态扩散到物料表面 并不断向空气主体汽化 这是一个传质过程 因此干燥过程是传热和传质同时进行的过程 2 物料中水分的性质 1 平衡水和自由水在一定的空气状态下 物料与一定状态湿空气共存时 必有一定量不可除去的水分 这部分水分叫平衡水 它的量不仅与物料的性质有关 还与空气湿度有关 物料中大于平衡水的部分 叫自由水或游离水 是能被干燥除去 2 结合水和非结合水结合水 存在于细胞及毛细管中的水分 此水分与物料的结合力为物理化学的结合力 由于结合力较强 水分难以除去 非结合水 存在于物料表面的或物料间隙的水分 此种水分与物料的结合力为机械力 结合力较弱 易用一般方法除去 图2 31表示非那西丁平衡含水量曲线 20 测定 非那西丁含水量为7 在相对湿度为20 下干燥 结合水分为3 非结合水分为4 平衡水分为0 4 自由水分为7 0 4 6 6 非那西丁含水量为7 在相对湿度为80 下干燥 结合水分为3 非结合水分为4 平衡水分为1 7 自由水分为7 1 7 5 3 从以上数据中可以看出两点 第一点结合水分仅与物料性质有关 第二点平衡水分既与物料性质有关又与空气状态有关 3 干燥速率在单位时间 单位面积上被干物料所能汽化的水分量 干燥速率可由实验测得 干燥速率曲线干燥曲线如图2 32干燥速率曲线如图2 33 2 干燥速率的影响因素恒速阶段 干燥速率取决于水分在表面的汽化速率 主要受物料外部条件的影响 强化途径有 提高空气温度或降低空气中湿度 或水蒸气分压 提高传热和传质的推动力 改善物料与空气的接触情况 提高空气的流速使物料表面气膜变薄以减少传热和传质的阻力 降速阶段 当水分含量低于 c之后 物料表面逐渐变干 因而传质推动力 w P 下降 干燥速率主要由物料内部水分向表面扩散的速率所决定 强化途径有 提高空气温度 改善物料分散程度 4 水分的测定方法常量水分 用干燥失重来测定 微量水分 用费休法或甲苯法 5 影响干燥的因素 1 物料的性质 包括物料的形状大小