阿司匹林三联征

阿司匹林三联征 1 病 因 阿司匹林三联征的病因至今不明确 可能病因如下 1 1 环氧化酶 cox 假说 1977 年 Szczeklik 等提出这一假说 认为阿司匹林导致哮喘的机制与此药对呼吸道 cox 的抑制作用有关 使花生四烯酸不能转化为前列腺素 但其在脂氧合酶的作用下生成 白细胞三烯而致哮喘 1 2 白介素 interleukin IL 炎症介质的释放 炎症释放的 IL5 等 细胞因子经血流刺激骨髓产生嗜酸性粒细胞并使其活化 导致下呼 吸道嗜酸性粒细胞浸润增加 IL5 参与哮喘急性发作过程 并可能与 哮喘气道慢性炎症的持续存在有关 鼻息肉组织中产生大量 IL5 且延长嗜酸性粒细胞的寿命 炎症释放的化学递质经血流引起支气 管平滑肌收缩 1 3 嗜酸性粒细胞浸润 Ogata 等为了探明阿司匹林诱发的哮 喘合并鼻息肉中的嗜酸性粒细胞的聚集情况 经激素治疗后的组织 化学结果和复发性息肉的组织化学特点 以及嗜酸性碱性蛋白在分 泌物与息肉中的不同分布 采用了抗嗜酸性粒细胞球蛋白 eosinophil globulin EG 1 和抗 EG2 抗体标记的组织化学方法进行了研究 结 果发现 治疗前和复发的息肉中有大量的嗜酸性粒细胞 并且是激 活的 而在激素治疗后就变得比较稀少 这些发现表明 嗜酸性粒 细胞与合并阿司匹林哮喘的鼻息肉的形成密切相关 嗜酸性粒细胞 的激活在鼻息肉形成的早期阶段起着重要的作用 1 4 花生四烯酸的代谢改变 有充分的证据表明 乙酰水杨酸 类药物不耐受与花生四烯酸代谢紊乱导致的白细胞三烯产生过多有 关 白细胞三烯收缩平滑肌的作用相当于组胺作用强度的 6000 倍 又是最强的炎症介质 故可引起严重的哮喘发作 1 5 特异性 IgE 介导的 I 型变态反应 有研究表明 鼻息肉的 IgE 含量比血清高 由于其临床表现与速发型变态反应相似 且在 鼻息肉和支气管黏膜中可查见嗜酸性细胞浸润等 故长期以来认为 是免疫学介导的抗原抗体反应 药物超敏反应 1 6 N 乙酰 5 甲氧基色胺的表达 阿司匹林三联征患者息 肉组织的特征是嗜酸性粒细胞增高与 N 乙酰 5 甲氧基色胺的高 表达有关 1 7 呼吸道炎症微环境学说认为鼻息肉为局部微环境下控制的 炎症性肉芽肿 鼻息肉中的上皮细胞和成纤维细胞产生的各种细胞 因子使炎症细胞增多 并延长嗜酸性粒细胞等炎症细胞的生存周期 嗜酸性粒细胞又产生许多细胞因子 这些细胞因子又可使炎症细胞 增多 如此循环不止 1 8 睡眠体位 从解剖 生理学来看 鼻腔与支气管及肺的关 系密切 上 下呼吸道表面都覆盖有纤毛上皮组织 在功能上是相 互关联的 仰卧位睡眠时鼻内炎性分泌物流入气道很可能是鼻部炎 症发展为哮喘病 特别是夜间哮喘 的重要原因 1 9 遗传因素 在阿司匹林不耐受和阿司匹林哮喘中扮演着重 要角色 最近 HLA A74 与鼻息肉的关系证明了这一点 2 发病机制和病理学改变 阿司匹林耐受不良患者的支气管黏膜和鼻 鼻窦黏膜的病理改 变表现为慢性炎症反应 即黏膜增厚 基底膜增厚 疏松的无血管水 肿基质形成 假复层纤毛柱状上皮化生 纤毛减少或消失及黏膜下 炎细胞浸润 以嗜酸性粒细胞为主 此外 尚有中性粒细胞 浆细胞 淋巴细胞等浸润 息肉由疏松的结缔组织 水肿 炎细胞 一些毛 细血管和腺体组成 Harlen 等注意到支气管哮喘患者鼻窦黏膜的上 皮与支气管上皮有相似的组织病理学改变 包括嗜酸性粒细胞浸润 程度 与正常鼻黏膜的区别主要是腺体的密度低 形态不规则 为 长管状或囊性扩张 没有像中下鼻甲一样的浆液粘液腺 本病的发 病机制 病理改变和临床症状上的复杂的内在联系至今尚未充分揭 示 上下气道变应性疾病的相互关系通过流行病学 病理生理学和 治疗反应已被证明 事实上 这些气道疾病在组织学上 组织的嗜 酸性粒细胞 增生的腺组织和水肿都是相似的 上下气道在功能和 疾病上是紧密相连的 近来更倾向于认为是一个连续的气道 3 临床表现 3 1 分型 根据患者阿司匹林耐受不良 鼻息肉和支气管哮喘 出现的先后顺序 以及原先有无支气管哮喘 将阿司匹林三联征分 为 4 型 阿司匹林耐受不良基础型 服用阿司匹林后首先可能出 现鼻炎 表现为多量 浆液性鼻分泌物 当再次口服同一药物出现 症状后 则呈常年性发病 常表现为双侧 持续性鼻塞 并有嗅觉减 退或失嗅 约 5 10 年后出现鼻息肉和支气管哮喘 鼻炎基础型 在变态反应性鼻炎基础上因服用阿司匹林药后诱发哮喘急性发作 支气管哮喘基础型 原来就患有支气管哮喘 以后又发生了阿司匹 林耐受不良 哮喘的发作由于阿司匹林或非类固醇抗炎药物引起 阿 司匹林哮喘患者的症状较为严重 曾有即刻引起呼吸困难而致死亡的 报道 荨麻疹 血管性水肿 低血压和晕厥等可同时发生 哮喘启 动型 既往无支气管哮喘病史 哮喘第一次发作由阿司匹林或非类固醇 抗炎药物诱发 以后每次应用此类药物时均可引起哮喘严重发作 3 2 特点 阿司匹林三联征的特点有 鼻息肉为双侧 多发性 鼻 息肉虽经手术治疗也常有复发趋势 并伴嗅觉异常 多见于中年人 发病年龄多在 20 50 岁左右 女性稍多于男性 约为 3 2 如无正规 治疗 病情可进行性加重 随病程延长 鼻息肉和支气管哮喘发生 率增加 属于非特异性变应性 为类固醇依赖性 乙酰甲胆碱和组 胺激发试验常显示较一般支气管哮喘患者更高的气道敏感性 鼻分 泌物涂片和痰涂片可见嗜酸粒细胞增多 末梢血中嗜酸性粒细胞也增 多 对某些吸入物或食入物致敏原表现为阳性皮肤试验反应 鼻分泌 物和血清中也可能查到特异性 IgE 抗体 极少数患者可能有家族阿 司匹林耐受不良史 应用减充血剂和抗组胺药常无效 而停用阿司 匹林和应用类固醇药物可能有效 当鼻息肉形成和 或 支气管哮喘 发作后 停用阿司匹林对症状的改善也常无明显的效果 4 诊 断 诊断标准有 病史中能提供阿司匹林或非类固醇抗炎剂诱发鼻 部症状和支气管哮喘的病史 阿司匹林或非类固醇抗炎剂在严格控 制药物剂量的情况下行激发试验呈阳性反应 因为有可能引起严重 的哮喘发作 有学者不主张进行激发试验 专科查体 双侧鼻腔 内充满半透明肿物 表面光滑 质软 鼻道内有粘液样分泌物 双 肺可闻及湿罗音及哮鸣音 CT 示 双侧鼻息肉 双侧慢性上颌窦炎 筛窦及碟窦炎 X 线平片对鼻息肉无诊断价值 但可以显示感染的 窦腔 5 治 疗 5 1 保守治疗 避免使用阿司匹林和其他非甾体抗炎药 NSAID 口服或局部用糖皮质激素 使用白三烯拮抗剂或合 成抑制剂 白三烯受体拮抗剂作为一种新型的治疗药物 由于其特 殊的作用机制 可减轻阿司匹林哮喘的临床症状 乙酰水杨酸脱 敏治疗 白介素 IL 拮抗剂 IL 5 是一种嗜酸性粒细胞分化因 子 EDF 其能增强嗜酸性粒细胞对其他刺激的敏感性并延迟这些 细胞的凋亡时间 高亲和力 IL 5 受体只有嗜酸性粒细胞和嗜碱性 粒细胞表达 因此中和 IL 5 是治疗嗜酸性粒细胞疾病的一种有效 的方法 IgE 拮抗剂 人源化 IgE mAb omalizumab 治疗过敏性 哮喘和鼻炎能使循环游离 IgE 水平显著降低 使患有过敏性疾病的 症状得到改善 5 2 手术治疗 随着功能性内镜鼻窦手术 functional endoscopic sinus surgery FESS 的广泛开展 Harlen 等注意到设法 减轻组织水肿 去除炎症病灶 开放阻塞的鼻窦开口是一种积极有 效的治疗方法 广大鼻科医师已认识到 解除阻塞 促进引流 加 强鼻窦通气 恢复嗅觉是慢性鼻窦炎鼻息肉手术的基本原则 阿司匹林三联征是鼻科治疗中最困难的问题之一 抗过敏药物 和脱敏疗法不能解决鼻息肉引起的鼻阻塞和鼻涕倒流 支配鼻腔和 鼻窦的主要副交感神经来源于翼管神经 它支配黏膜腺体分泌和血 管扩张 行翼管神经电灼术可去除过敏性反应的神经支配因素 对 部分支气管哮喘亦有较好的疗效 一次性完成翼管神经电灼切断 鼻息肉及全组筛窦切除 蝶窦开放 中鼻道开窗等五个部位的手术 按照翼管神经电灼鼻息肉及筛窦切除 蝶窦开放 中鼻道开窗的先 后顺序进行 在实行这种联合手术后 鼻黏膜腺体分泌减少 鼻和 鼻窦的炎症治愈或明显好转 避免了鼻分泌物倒流对下呼吸道黏膜 产生的刺激 在某种程度上缓解了哮喘的发作 从而解决了本病治 疗的难点 27 5 3 术后修复 鼻内镜手术已经成为治疗鼻息肉的重要方法 但术后术腔长时间的换药是影响其疗效的重要因素之一 术后黏膜 的修复近年来成为临床研究的热点 韩德民提到鼻内镜手术后期 术后恢复期 为 2 8 周 许庚等 1999 年 将 FESS 术后术腔黏 膜的转归分为术腔清洁阶段 多在术后 2 周内 黏膜转归竞争阶段 和上皮化完成阶段 其中黏膜转归竞争阶段是影响术腔上皮化最关 键的时期 在此阶段组织学表现比较复杂 以组织增生和炎症为主 且一直存在于黏膜恢复过程的始终 局部的处理及全身抗炎的治疗 在此阶段是很重要的 Schapowal 等报告术后进一步抗炎是必须的 否则几周或数月后 90 的患者可复发鼻息肉 术后术腔的处理目前多用生理盐水冲洗 局部糖皮质激素喷雾 治疗 可以预防复发 但是临床中一些患者的疗效欠佳 并不能明 显缩短术腔黏膜的上皮化时间 白永等提出术后糖皮质激素联合应 用阿奇霉素对促进术腔黏膜的上皮化具有协同作用 6 展 望 鼻息肉和哮喘常同时存在 世界卫生组织提出了 一个呼吸道 一种疾病 的概念 随着对呼吸道疾病发病机制认识的深入 治疗 策略已有所改进 新的治疗方法 给药途径以及方案证实有效 最 近慢性炎症鼻窦病理如