探索抗肿瘤血管生成靶向治疗之路完整版本.pptx

探索抗血管生成靶向治疗之路 目 录 目 录 血管生成是肿瘤生长的关键机制 HanahanD etal Cell 2011Mar4 144 5 646 74 血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一 血管生成理论的进展历程 1800 1971 1983 1989 1787 最初描述血管生成byDrJohnHunter 里程碑的发表 JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的2 一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1 Dvorak H F及其同事发现了VPF VEGF3 1990s Ferrara N与他的同事确立了VEGF的重要地位4 Terman分离提纯VEGFR25 1 Ferrara NatRevCancer2002 2 Folkman NEJM1971 3 Senger etal Science1983 4 FerraraandHenzel BiochemBiophysResCommun1989 5 B I Terman M E Carrion E Kovacs B A Rasmussen R L Eddy T B ShowsOncogene 6 9 1991 p 1677 持续血管生成与肿瘤发生 发展和转移相关 ClinOncol 2001 19 1207 1225 抗血管生成是肿瘤治疗的重要方法 抗肿瘤血管生成示意图 阻断血管生成 FolkmanJ NEnglJMed 1971 285 1182 6 VEGF VEGFR是血管生成的重要通路 VEGFR2在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖 迁移 通透性和生存 在血管发生和血管生成中起首要作用 Anna KarinOlssonetal NatureReviewsMolecularCellBiology7 359 371 May2006 VEGFR1主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控 VEGFR3主要与淋巴管的生成相关 VEGFR2在血管生成中起首要作用 VEGF与VEGFR2的胞外区特异性结合 激活MAPK PI3K PKC FAK等多条下游信号通路 参与了内皮细胞芽生 迁移 血管通透性 肿瘤细胞存活 HolmesK etal CellSignal 2007 19 10 2003 12 胃癌中VEGFR2呈广泛高表达 FerraraN etal NatRevCancer 2002Oct 2 10 795 803 肿瘤的脉管系统中 VEGFR 2的表达是正常情况的5倍2 阳性率70 VEGFR2高表达的患者预后不良 FerraraN etal NatRevCancer 2002Oct 2 10 795 803 VEGFR 2的表达水平可以作为影响预后的一项危险因素 与患者的生存密切相关 抗血管生成的靶向治疗策略 抗VEGF VEGFR的靶向治疗策略 减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGFR信号系统抗VEGF VEGFR的主要药物类型 抗VEGF抗体抗VEGFR抗体可溶性VEGFR小分子TKIs 抗VEGF VEGFR的主要药物类型 FerraraN KerbelRS Nature 2005 438 967 974 抗VEGF VEGFR的主要药物概览 目 录 VEGF VEGFR2是血管生成的关键通路 GrotheyA etal NatRevClinOncol 2009Sep 6 9 507 18 VEGF家族及其受体 1 Lietal BMCCancer2010 10 5292 WilhelmSM etal CancerRes 2004 64 7099 7109 3 MendelDB etal ClinCancerRes 2003 9 1 327 337 4 HarrisPA etal JMedChem 2008 51 15 4632 4640 阿帕替尼对VEGFR2的高度选择性 抑制某生物过程 功能或其中组成物50 时所需的药物或抑制剂浓度 阿帕替尼已获CFDA批准 批准文号国药准字H20140103 规格0 25g 国药准字H20140104 规格0 375g 国药准字H20140105 规格0 425g 适用于三线或三线以上的晚期胃腺癌或胃 食管结合部腺癌患者 28天为一个周期 持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可难受主要终点 总生存期 OS 次要终点 无进展生存期 PFS 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR 生活质量评分 QoL 阿帕替尼三线治疗晚期胃癌 ASCO2014 Abstract 4003 阿帕替尼显著延长晚期胃癌患者总生存期 ASCO2014 Abstract 4003 PPS集中 阿帕替尼组的mOS较安慰剂组显著延长2 6个月 阿帕替尼有效控制肿瘤进展 客观缓解率 ORR 包括CR和PR的病例 疾病控制率 DCR 包括CR PR和SD的病例 ASCO2014 Abstract 4003 PFS获益 2线瑞格非尼 VEGFRTKI 雷莫卢单抗 抗VEGFR2抗体 3线阿帕替尼 VEGFRTKI Fuchs Lancet 2014 383 31 Li JClinOncol 2014 32 4003 abstrr 三种抗VEGFR药物非头对头比较 PFS 2015ASCO最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性 INTEGRATE研究中OS未获益的可能原因 瑞格非尼疗效欠佳约60 的安慰剂组患者在疾病进展后接受了瑞格非尼治疗 2015ASCOannualmeeting 三种抗VEGFR药物非头对头比较 OS 2015ASCO最新数据证实抗血管生成靶向药物的有效性 目 录 VEGF在大多数人类肿瘤中均过表达 在肿瘤的发展中 VEGF是血管生成的关键驱动因子 口服阿帕替尼后大鼠体内的组织分布 组织分布实验结果显示 阿帕替尼在药效靶器官 如肝 肠 胃和肺 中分布较高 Dataonfile 组织中YN968水平 ng ml 期临床研究疗效结果 阿帕替尼对不同实体瘤的疗效概况 Dataonfile 阿帕替尼在不同实体瘤中的II期研究简述 阿帕替尼治疗晚期肝癌临床研究 单臂 随机 开放 多中心临床研究肿瘤药物临床研究Simon二阶段设计法 主要研究终点 疾病进展时间 TTP 次要研究终点 总生存期 OS 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR 血清甲胎蛋白 AFP 水平 生活质量评分 QoL 药物的安全性 2014ASCOannualmeeting Abstract4019 两组的ORR及DCR比较 治疗晚期肝细胞癌的 期有效性结果 两组的mTTP及mOS比较 2014ASCOannualmeeting Abstract4019 治疗晚期肝细胞癌的 期安全性结果 2014ASCOannualmeeting Abstract4019 随机 双盲 安慰剂对照 多中心临床研究 阿帕替尼治疗晚期肺癌临床研究 分层因素 对主要疗效指标OS按照转移灶累及器官数 2个 2个 进行亚组分析 主要研究终点 无进展生存期 PFS 次要研究终点 总生存期 OS 客观缓解率 ORR 疾病控制率 DCR 生活质量评分 QoL 2012ASCOannualmeeting Abstract7548 研究关键结论 明显改善晚期非鳞 非小细胞肺癌的PFS 阿帕替尼4 7个月V S安慰剂1 9个月不良反应一般可耐受 主要为蛋白尿 手足综合征 高血压 多为轻中度 治疗晚期非鳞 非小细胞肺癌 期临床研究 2012ASCOannualmeeting Abstract7548 阿帕替尼治疗晚期结直肠癌临床研究 随机 开放 单中心的试验设计 主要研究终点 客观缓解率 ORR 次要研究终点 疾病控制率 DCR 无进展生存期 PFS 总生存期 OS 生活质量评分 QoL 安全性 Dataonfile 阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效 阿帕替尼治疗晚期结直肠癌疗效比较 Dataonfile 与I期合并后的初步分析 纳入I期500 750mg患者19例一起分析 其中14例无死亡日期以PFS日期作为截尾日期 因此OS的估算很保守 与I期合并后的初步分析 结直肠癌三线治疗 从目前有限资料看 有进一步开发的潜力 Dataonfile 安全性分析 阿帕替尼治疗晚期结直肠癌主要不良事件 Dataonfile 阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌IIa期研究 单中心安全性 耐受性剂量探索性研究 二线治疗失败晚期三阴性乳腺癌患者 N 25 阿帕替尼750mgqd 28天为1周期 最多2次剂量减少 p 0 05 IIa期试验规定 33 的患者DLTs IIb研究剂量调整到500mgqd 随访至疾病进展 毒性不可耐受或患者要求停药 药代动力学研究 n 9 转移性实体瘤患者单次口服给药中 女性比男性有更高浓度 时间曲线下的面积 AUC 和血浆浓度峰 Cmax HuX etalInt J Cancer 135 1961 1969 2014 受试者ECOG评分0或1 开放 单臂 多中心研究 主要终点指标 PFS次要终点指标 ORR CBR OS 药物安全性和PK PD相关性 阿帕替尼治疗晚期三阴乳腺癌 b期临床研究 HuX etalInt J Cancer 135 1961 1969 2014 阿帕替尼治疗三阴乳腺癌疗效和安全性 HuX etalInt J Cancer 135 1961 1969 2014 主要研究终点 PFS 次要研究终点 OS 中位OS为10 6个月 56位中位PFS为3 3个月 56位患者符合疗效分析标准 ORR为10 7 CBR为25 常见3 4级治疗相关不良事件为手足皮肤反应 蛋白尿 高血压血小板减少 白细胞减少等 mPFS 3 3月 mOS 10 6月 小结 血管生成是肿瘤恶性生长的关键机制 持续血管生成与肿瘤发生 发展和转移相关 抗血管生成是