浅谈Treg细胞.ppt

浅谈Treg细胞 1 Treg细胞的概述 19世纪60年代后期Nishizuka和Sakakura提出Treg细胞假说 70年代前期由Gershon和Kondo证实Treg细胞是一类具有免疫负调节功能的T细胞亚群 约占外周血CD4 T细胞的5 10 大多数组成型高表达IL 2R CD25 和Foxp3nTreg细胞由胸腺产生 iTreg细胞由外周CD4 T细胞分化而来 2 Treg细胞分型及特征 Treg 其他 CD8 CD28 T细胞 Qa 1限制性CD8Treg细胞 DNTreg细胞 Tr1细胞 Th3细胞 FoxP3 FoxP3 iTreg nTreg 3 4 来源于胸腺 在经历阳性选择后TCR与mTEC 小鼠胸腺上皮细胞 所表达的异位自身肽 MHC复合物结合 通过释放抗凋亡分子逃脱阴性选择 并处于失能状态 分化为nTreg能识别自身抗原 需双信号活化 依赖细胞间 T T和T APC 接触 一般无需细胞因子功能特征 具有天然的免疫抑制作用 抑制CD4 和CD8 T细胞活化 增殖 抑制初始细胞和记忆T细胞 抑制单核细胞和DC 自然调节性T细胞 nTreg 5 nTreg表型特征为CD4 CD25 特征性标志 FoxP3 LAG 3 lymphocyteactivationgene3 neuropilin 1 Nrp1 高表达CD5 L selectin CD45RO低表达CD45RC CD127 不表达CD69可同时表达CD38 CD62L OX 40L CD103 CTLA4 GITR TNFR2 TGF R1 galectin 1 Ly6 4 1BB PD 1 自然调节性T细胞 nTreg 6 nTreg特征性标志的意义 FoxP3 无论胸腺及外周 均参与Treg细胞分化 发育的关键调节分子LAG 3 lymphocyteactivationgene3 与CD4分子同源 具有负调节功能 通过细胞接触抑制静息T细胞增殖 与未成熟DC的MHCII类分子结合阻止成熟neuropilin 1 Nrp1 属于VEGF受体家族成员的共受体 其他T细胞亚群活化时显著下调 但nTreg没有影响其他 CD134 CD39 CD73 7 诱导性 调节性T细胞 iTreg FoxP3 iTreg细胞 在外周 经抗原刺激活化后 由TGF 诱导初始细胞产生 抑制作用依靠分泌细胞因子细胞表面标志CD4 CD25 主要产生IL 10 TGF 8 FoxP3 iTreg细胞 Th3细胞主要位于粘膜 抗原刺激后产生TGF IL 4等因子诱导分化 功能为调控粘膜免疫和口服耐受 Tr1细胞 在IL 10 不成熟DC反复刺激等调节下诱导分化 高表达IL 10 中表达TGF IFN 等 诱导性 调节性T细胞 iTreg 9 10 FoxP3 iTreg细胞 CD8 CD28 T细胞 抑制自身反应性CD4 T细胞活性Qa 1限制性CD8Treg细胞 TCR识别非经典I类分子 小鼠为Qa 1 人体为HLA G 提呈的自身抗原肽 参与自身免疫疾病的发生DN 双阴性 Treg细胞 主要作用于效应性CD8 T细胞 可引导移植耐受和缓解自身免疫病 诱导性 调节性T细胞 iTreg 11 12 13 14 Treg细胞发育 成熟的影响因素 体外实验表明 TGF IL 2和视黄酸能够促进Treg细胞分化 发育鞘氨醇1 磷酸受体1 S1P1 通过激活下游Akt mTOR激酶 阻断Treg细胞的发育和功能 15 Treg细胞的可塑性 活化的Treg细胞具有很强的可塑性Treg细胞可塑性是根据局部的免疫微环境做出的适应性调整 16 17 18 19 Treg细胞的功能 20 Treg细胞对免疫应答各个阶段均有影响 抑制范围涉及大部分免疫细胞抑制效应T细胞的增殖和细胞因子的分泌介导B细胞失能及阻止抗体产生抑制APC共刺激分子 抗原呈递分子和炎症因子的表达并削弱APC刺激T细胞应答的能力 Treg细胞的功能 21 Treg细胞免疫抑制机制 组成性表达CTLA 4和跨模型TGF 通过细胞间直接接触而下调靶细胞IL 2R 抑制增殖分泌IL 35 IL 10 TGF 等细胞因子 发挥免疫抑制作用通过颗粒酶A 颗粒酶B和穿孔素途径溶解CTL和NK细胞表达IL 2高亲和力受体 竞争性消耗IL 2Treg细胞表面CTLA 4和DC表面CD80 CD86结合 抑制DC成熟及抗原提呈功能 此外 通过分泌IL 35诱导DC表达PD L1 促进抑制性DC产生 22 23 24 Treg细胞与肿瘤不良预后 Treg细胞在各种肿瘤患者外周血中比例升高研究显示 外周血和肿瘤组织中的Treg细胞涉及肿瘤的免疫逃逸癌症患者外周血或肿瘤组织中的Treg细胞较正常人更具有抑制性肿瘤组织中Treg升高提示生存和治疗不良预后 25 肿瘤细胞分泌相关因子如趋化因子CCL22 介导Treg细胞迁移 产生免疫逃逸未成熟DC在肿瘤发展过程中被招募到引流淋巴结中 通过TGF 促进nTreg增殖肿瘤胞外囊泡通过影响Treg细胞介导免疫逃逸 Treg细胞与肿瘤不良预后 26 Treg细胞与肿瘤良好预后 有些文献报道Treg细胞不具有预测价值某些肿瘤中Treg细胞能够抑制肠道肿瘤相关性菌群 从而改善预后一些非实体瘤研究认为Treg细胞升高提示良好预后 27 Treg细胞与肿瘤预后的几种观点 通过抑制肿瘤相关性菌群改善预后肿瘤局部FoxP3 Treg细胞相对丰度Treg细胞数量 相对丰度 局部位置及分布依赖于局部环境因素 如感染情况 肿瘤产物 局部细胞因子等Treg细胞主要致力于局部免疫平衡目前Treg治疗在肿瘤相关性研究中均没有明显突破 28 肿瘤组织中的Treg细胞与Th17 Treg细胞和Th17细胞关系复杂Th17细胞和Treg一样 常聚集在人肿瘤组织Th17细胞能对肠道菌群产生应答 也能促进肿瘤生长Treg细胞通过分泌IL 10抑制Th17来调控对炎症性免疫应答的调控在IL 6 IFN IL 12 IL 4等促炎因子存在情况下 TGF 将诱导初始细胞转为Th17 而非Treg 29 小结 Treg细胞可来源于胸腺 也可由外周产生主要分为nTreg和iTreg 还有许多亚群特征性的表型为CD4 CD25 FoxP3 具有很强的可塑性 主要抑制免疫细胞功能 影响范围广泛 涉及大部分免疫细胞作用机制复杂多样 包括细胞接触依赖和细胞因子作用两种模式对肿瘤的影响褒贬不一 有效的评价方法尚待探索 30 个人尚未