类风湿关节炎十年2ppt课件.ppt

类风湿关节炎 跨越的十年2000 2010 美国欣凯公司爱若华病友会 血管翳 RA骨破坏的机制 破骨细胞的分化 纤维母细胞样滑膜细胞 滑膜内有大量OC形成 a GeorgSchettCellsofthesynoviuminrheumatoidarthritis Osteoclasts ArthritisResearch Therapy2007 9 203 b GeorgSchett ErosivearthritisArthritisResearch Therapy2007 9 Suppl1 S2 a b 软骨下骨盐部分 软骨下骨 表层软骨 炎性滑膜 血管翳 破骨细胞分化的条件 血管翳的形成 新的治疗靶点 TNFa抑制剂 etanercept adalimumab remicade abatacept certolizumabpegol golimumabIL 1抑制剂 anakinraB细胞清除 rituximabIL 6抑制剂 tocilizumab TNF 单克隆抗体 技术进步 从鼠到全人源抗体 鼠抗体0 人 技术进步 从鼠到全人源抗体 嵌合抗体75 人 鼠抗原结合区域与人抗体结合 鼠人 技术进步 从鼠到全人源抗体 人源抗体90 人 鼠CDR环状结构与人抗体结合 鼠人 技术进步 从鼠到全人源抗体 人抗体100 人 人 炎症通路的研究 Januskinase JAK andspleentyrosinekinase SyK inhibitor 小分子有机化合物 剂型的改进可以口服均作用在细胞核内 抑制炎症分子合成的最后环节SyK抑制剂 直接作用于滑膜的纤维母细胞 尤为关注JAK抑制剂 特异性抑制炎症相关细胞 T和B细胞等 激酶的合成副作用不同以往的药物 如腹泻 贫血 高血压等 安全性有待进一步观察 By2012 EULARwillhaveprovidedstandardsofcareandfosteraccesstooptimalcareofpeoplewithmusculoskeletalconditionsinEurope BreedveldFC ForEULAR TheEightEULAR2012Objectives 1 类风湿关节炎的诊断和缓解标准及其进展 刘栩 路晓燕 赵岩 栗占国 2 类风湿关节炎的治疗进展 张文 赵岩 中华内科杂志2010 ACR 87标准的制定 不利于早期诊断 病例对照研究 262例RA 262例其它风湿病RA平均病程7 7年针对病程长 症状典型者 OA32 SLE20 其他40 PsA4 Arnettetal Arthritis31 315 24 ACR 87标准的制定 不利于早期诊断 Arnettetal Arthritis31 315 24 病例 女 45岁 手PIP MCP和腕关节肿痛6周 RF 晨僵40分钟ANA1 320 抗SSA 有口眼干2年 ACR 87标准 特异性 病例 女 25岁 双手MCP和右腕关节肿痛3周 RF CCP ESR50耗 晨僵20分钟 ACR 87标准 敏感性 RA 是最终的结果 其演变过程是可以阻断的 MTX可以阻断部分未分化关节炎的演为 RA 识别具有持续性 慢性 或具有侵蚀性的未分化关节炎早期开始DMARDs治疗 阻断其演变为典型的 RA 建立新分类标准的目的 6分或以上肯定RA诊断 ACR EULAR2009年RA诊断标准 2009RA分类标准同ACR87标准的区别 排除其它疾病为前提强调抗CCP抗体和RF增加了CRP和ESR废除了晨僵 皮下结节和对称性关节炎不再把 持续6周 作为必要条件 诊断RA必备的条件 未分化关节炎 关节炎或滑膜炎是必备条件 临床 关节肿胀和压痛 超声 MR排除其他疾病所致的关节炎 未分化炎性关节炎 例 女 30岁 手多关节 11个 痛1年 无关节肿胀和压痛 查RF和抗CCP均强阳性 CRP和ESR正常 其他注意事项 受累关节数 指压痛和肿胀关节数 但不包括远端指间关节 第一腕掌 拇腕 1stCMC 关节和第一跖趾关节 1stMTP 中大关节指 肩 肘 髋 膝和踝关节小关节指 掌指关节 MCPs 近端指间关节 PIPs 第一指间关节 1stIP 跖趾关节2 5 MTP2 5 腕关节 每项评估中 取病人符合条件的最高分 例如 患者有5个小关节和4个大关节受累 受累关节 评分为3分 满足两项必须标准 至少一个关节滑膜炎 除外其它疾病 未分化炎性关节炎 有无典型侵蚀改变关节受累数血清阳性CRP ESR病程 新标准使用的流程 病例 女 45岁 手PIP MCP和腕关节肿痛6周 RF 晨僵40分钟ANA1 320 抗SSA 有口眼干2年 排除其它疾病 未分化关节炎 病例 女 25岁 右腕关节肿痛2年 RF CCP ESR CRP正常 X光平片腕关节间隙均匀狭窄 典型影像学改变 使用新标准的流程 1个以上关节炎 否 非RA 是 能否用其他疾病解释 否 是 诊断为非RA 有无典型的影像学改变 否 是 应用分类标准 诊断为RA RA诊断流程图 10个以上关节炎 有小关节 否 是 4 10个小关节 血清阳性 肯定RA 否 是 血清阳性 1 3个小关节 否 是 血清阳性 2 10个大关节 否 是 血清阳性 根据急性期炎症反应物和病程 病例 女 30岁 左膝关节肿痛1年 RF和抗CCP均强阳性 CRP和ESR异常 影像学无骨侵蚀改变 新标准的不足 早早期RA 未分化关节炎抗CCP抗体阳性 1RA治疗的时机 RA一经诊断就应使用传统的DMARDs治疗 2RA治疗的目标 尽可能在较短的时间内 一般3 6个月左右 达到临床缓解或低度活动 如果未能达标 应每1 3月随诊一次 根据疾病活动度调整治疗方案 3对于活动性RA患者 MTX应作为治疗方案中首选的DMARDs药物之一 4如MTX禁忌或不能耐受 其他可以作为DMARDs首选的药物包括SASP 来氟米特 注射金等 5未使用过DMARDs药物的患者 可以考虑单药使用传统的DMARDs药物 6糖皮质激素可与其它DMARDs药物联合短期应用于初始治疗阶段 7生物制剂使用 1 如最初DMARDs方案治疗未能达标 或有预后不良因素的患者应考虑加用生物制剂 当预后不良因素去除后可再调整为传统DMARDs药物 8生物制剂使用 2 对MTX或其他传统DMARDs疗效不佳的患者应加用生物制剂 目前经验首选TNF 抑制剂 并与MTX联合使用 9当一种TNF 抑制剂治疗无效时 可选用另一种TNF 抑制剂 或者阿巴西普 利妥昔单抗 IL 6受体单抗 10难治性RA患者并对生物制剂和传统DMARDs有禁忌者可选择硫唑嘌呤 环孢素A 环磷酰胺等药物治疗 11尽管有预后不良因素的患者受益更大 但对于每一个RA患者我们都应当采用早期强效的药物治疗策略 张文 赵岩 中华内科杂志 2010 12如治疗后患者病情持续缓解 可考虑逐渐减药 首先减量或停用皮质激素 其次减生物制剂 特别是生物制剂与其他传统DMARDs联合使用时 13如果病人病情持续缓解 医生可与病人商量 谨慎调整减量MTX或其它传统DMARDs 14有预后不良因素存在的患者 应考虑MTX和生物制剂联合治疗 15在调整治疗方案时 除疾病的活动情况 还要考虑有无进行性骨侵蚀 合并症以及药物的安全性等因素 张文 赵岩 中华内科杂志 2010 达到临床缓解或低活动度为首要目标 MFBakker AnnRheumDis 2007 66 56 60 目标治疗 Treat to Target Smolen etal AnnRheumDis 2010 69 631 637 RA疾病活动和关节破坏的关系 Smolen etal AnnRheumDis 2010 69 631 637 EULARRecommendations Phase ForinternalUseOnly Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview Thetreatmenttargetisclinicalremissionor ifremissionisunlikelytobeachievable atleastlowdiseaseactivity Phase Clinicaldiagnosisofrheumatoidarthritis Startmethotrexate Combinewithshort termloworhighdoseglucocorticoids Startleflunonmide intramusculargoldorsulfasalazine Achievetarget within3 6months No Failurephase gotophase Yes Continue SmolenJetal AnnRheumDispublishedonlineMay5 2010 Nocontraindicationformethotrexate Contraindicationformethotrexate 第1步 诊断RA ACR87或ACR EULAR2010 使用来氟米特 SASP或注射金 使用MTX 没有MTX禁忌证 有MTX禁忌证 第1步失败 转入第2步 否 在3 6个月内达标 是 继续原方案 短期联合低或高剂量糖皮质激素 EULARRecommendations Phase ForinternalUseOnly Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview Thetreatmenttargetisclinicalremissionor ifremissionisunlikelytobeachievable atleastlowdiseaseactivity Phase Failureorlackofefficacyand ortoxicityinphase Addabiologicaldrug especiallyaTNF inhibitor StartasecondSyntheticDMARD Leflunomide Sulfasalzine MTXorIntramusculargoldasmonotherapyoreventuallyascombinationtherapy withorwithoutaddtionofglucocorticoidsasabove Achievetarget within3 6months No Failurephase gotophase Yes Continue Prognosticallyunfavourablefactorspresent Prognosticallyunfavourablefactorsabsent suchasRF ACPA esp athighlevels veryhighdiseaseactivity earlyjointdamage Achievetarget within3 6months No SmolenJetal AnnRheumDispublishedonlineMay5 2010 第2步 第1步治疗失败 单独使用第2种传统DMARD或联合治疗 糖皮质激素 加用TNF拮抗剂 有预后不良因素 无预后不良因素 第2步失败 转入第3步 无 在3 6个月内达标 是 继续治疗 高滴度RF 抗CCP病情高度活动早期骨破坏 否 在3 6个月内达标 ChangesinHandBoneMineralDensityareAssociatedwiththeLevelofDiseaseActivity MethodMetacarpalbonemineraldensity mBMD measurementswereperformedin145outof508patientsfromtheBeStstudyResultsContinuousremissionandageareindependentpredictorsofmBMDgainContinuoushigherdiseaseactivityisinverselyassociatedwithincreaseinmBMD OR0 595 CI 0 3 0 8 BeSt ForinternalUseOnly Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview IncreaseinmBMDcanoccur primarilyinpatientsincontinuousremission DAS44 1 6 andthereforeremissionshouldbethetreatmentgoal DirvenL etal EULAR10FRI0162 EULARRecommendations Phase ForinternalUseOnly Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview Phase Failureorlackofefficacyand ortoxicityinphase Addabiologicaldrug especiallyaTNF inhibitor StartasecondSyntheticDMARD Leflunomide Sulfasalzine MTXorIntramusculargoldasmonotherapyoreventuallyascombinationtherapy withorwithoutaddtionofglucocorticoidsasabove Achievetarget within3 6months No Failurephase gotophase Yes Continue Prognosticallyunfavourablefactorspresent Prognosticallyunfavourablefactorsabsent suchasRF ACPA esp athighlevels veryhighdiseaseactivity earlyjointdamage Achievetarget within3 6months No SmolenJetal AnnRheumDispublishedonlineMay5 2010 Treatmentshouldbeaimedatreachingtargetofremissionorlowdiseaseactivityassoonaspossibleineverypatient treatmentshouldbeadjustedbyfrequent every1 3months andstrictmonitoring EULARRecommendations Phase ForinternalUseOnly Forotherusagesubjecttolocalregulatoryreview Phase Failureorlackofefficacyand ortoxicityinphase Addabiologicaldrug especiallyaTNF inhibitor StartasecondSyntheticDMARD Leflunomide Sulfasalzine MTXorIntramusculargoldasmonotherapyoreventuallyascombinationtherapy withorwithoutaddtionofglucocorticoidsasabove Achievetarget within3 6months No Failurephase gotophase Yes Continue Prognosticallyunfavourablefactorspresent Prognosticallyunfavourablefactorsabsent suchasRF ACPA esp athighlevels veryhighdiseaseactivity earlyjointdamage Achievetarget within3 6months No SmolenJetal AnnRheumDispublishedonlineMay5 2010 Ifapatientisinpersistentremission onecanconsidertaperingbiologicalDMARDs especiallyifthistreatmentiscombinedwithasyntheticDMARD Incasesofsustainedlong termremission cautioustitrationofsyntheticDMARDdosecouldbeconsidered 第2步治疗失败 转换其它生物制剂 在3 6个月内达标 是 继续治疗 否 第3步 生物制剂 传统DMARD 药物选择 MTX 活动性RA首选之一 MTX 核心药物 AnchorDrug 小剂量 7 5 15mg w 每周使用是长期最有效和安全的药物大剂量 20 30mg w 疗效更好 有细胞毒和其它副作用 根据个体差异决定是否使用大剂量口服疗效不佳或胃肠副作用明显时可改皮下或肌注快加 5mg w 慢减 2 5mg w合并使用叶酸明显减少胃肠副作用 ChanESL CronsteinBN Molecularactionofmethotrexateininflammatorydiseases ArthritisRes2002 4 266 73 DonahueKE etal Systematicreview comparativeeffectivenessandharmsofdisease modifyingmedicationsforrheumatoidarthritis AnnInternMed2008 148 2 124 34 PincusT YaziciY SokkaT Areexcellentsystematicreviewsofclinicaltrialsusefulforpatientcare NatClinPractRheumatol2008 4 6 294 5 药物选择 其它传统DMARDs MTX有禁忌或不能耐受者可选择LEF SSZ 注射金等抗疟药 联合用药时抑制骨破坏不肯定雷公藤多甙 JosefSSmolen EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease modifyingantirheumaticdrugs AnnRheumDis May5 2010 药物选择 单药治疗和联合用药 总体评价联合用药不明显优于单药治疗联合用药方案中常有激素副作用增加 如肝毒性 JosefSSmolen EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease modifyingantirheumaticdrugs AnnRheumDis May5 2010 药物选择 皮质激素 大剂量 40 60mg d 可作为诱导缓解激素 10mg d长期使用应避免小剂量 5mg d 长期维持有争议 预防骨质疏松 无高血压 糖尿病等 PincusT SokkaT SteinCM Arelong termverylowdosesofprednisoneforpatientswithrheumatoidarthritisashelpfulashighdosesareharmful AnnInternMed2002 136 1 76 8 BoersM etal Randomisedcomparisonofcombinedstep downprednisolone methotrexateandsulphasalazinewithsulphasalazinealoneinearlyrheumatoidarthritis Lancet1997 350 309 18 MTX TNFa拮抗剂是治疗RA的金标准 GoldenStandardTherapy 近十年RCT临床研究 JosefSSmolen EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease modifyingantirheumaticdrugs AnnRheumDis May5 2010 可以不用TNFa拮抗剂 患者处于临床缓解或低度活动 治疗或非治疗 无预后不好的因素血清阳性 RF和抗CCP疾病明显活动 复合评价指标评定 已有骨侵蚀 JosefSSmolen EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease modifyingantirheumaticdrugs AnnRheumDis May5 2010 RA治疗有待解决的问题 激素联合除MTX以外的DMARDs的疗效 如GC SSZ GC TNFB不同TNFB联合MTX的疗效区别 对TNFB疗效不好者换用其它生物制剂时的疗效区别 长期缓解者能否减停药物 如何减停药 JosefSSmolen EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease modifyingantirheumaticdrugs AnnRheumDis May5 2010 RA治疗有待解决的问题 起始单药MTX治疗与联合治疗的区别 临床缓解和低度活动间临床 功能 影像学区别有多大 有无预测DMARDs疗效的因素或标志 抗疟药联合MTX或联合MTX SSZ的作用 JosefSSmolen EULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritiswithsyntheticandbiologicaldisease modifyingantirheumaticdrugs AnnRheumDis May5 2010 1981年ACR就提出了RA治疗的最终目标 诱导RA完全缓解 美国FDA指南中的定义缓解 ACR缓解标准 放射学停滞 并且在不用药之下连续维持 6个月完全缓解 ACR缓解标准 放射学停滞 并且在用药之下维持 6个月 PinalsRS etal ArthritisRheum 1981 24 1308 15 FDA February1999 美国风湿病学会 ACR 制订的的临床缓解标准 1981年 1 无疲劳感无关节痛无关节压痛或关节活动痛无关节肿胀或腱鞘肿胀晨僵 15分钟血沉正常 魏氏法 女性 30mm h 男性 20mm h 需满足6项中的5项 并连续维持2个月改良ACR标准 省略了以上第1项 5项中需满足4项 2002年ACR关于RA治疗指南 缓解临床缓解 Clinicalremission 影像学缓解 imagingremission 临床疗效反应并不一定与放射学反应一致临床缓解但影像学进展 临床不缓解但影像学好转 影像学评价的缺点 检查繁琐 需专业人员评价敏感性差 不能及时反映疗效如x光平片缺少统一简单的评价体系 如超声和核磁重复性有待提高 如超声 ACR1996和2002已认同RA治疗的最终目标和当前目标 达到完全缓解如果未能达到完全缓解 当前的治疗目标是 控制疾病活动 达到临床缓解减轻疼痛维持从事日常活动和工作的功能尽可能地改善生活质量 ArthritisRheum1996 39 713 722 ArthritisRheum2002 46 328 346 以控制临床疾病活动度达到临床缓解为最高目标 MFBakker AnnRheumDis 2007 66 56 60 基于现状 提出RA治疗的首要目标是 RA疾病活动度的评价体系 RA疾病活动度的评价体系 反应率 ACR20 50 70和EULAR反应率 缓解率 DAS44 28 CDAI或SDAS临床缓解 VanGestelAM etal ArthritisRheum1996 39 34 40FelsonDT etal ArthritisRheum1995 38 727 35 AletahaD etal ArthritisResTher2005 7 R796 806PrevooML etal ArthritisRheum1995 38 44 8 ACR20RA改善标准 AdaptedfromvanGestelAM etal JRheumetol1999 26 705 711 2 AmericanCollegeofRh