医学遗传学-基因遗传病完整版本.ppt

多基因遗传病 polygenicdiseases 萧伯纳与美女的对话 Beauty Wisdom 多基因遗传 polygeneticinheritance 影响多基因遗传的因素 1 遗传因素 2 环境因素 多基因遗传中的基因 微效基因 minorgene 累加效应 additiveeffect 主基因 majorgene 果蝇昼夜节律基因网络控制 GeneNetwork 水稻基因Ghd7 QifaZhang NatureGenetics 2008 1 数量性状的多基因遗传 1 1数量性状 quantitativecharacter 与质量性状 qualitativecharacter 质量性状QualitativeChararacter 单基因控制 变异在群体中的分布是不连续的 苯丙酮尿症 PKU 遗传方式AR PAH基因定位12q24 1 1 2数量性状的多基因遗传 多基因控制 变异在群体中的分布是连续的 一 身高与多基因遗传1 身材发育的遗传机理假设三对不连锁的等位基因决定身材发育 A1A2 B1B2 C1C2每一对基因的表现行为符合分离律 三对基因之间的组合符合自由组合律 A1A2 B1B2 C1C2的基因频率都是1 2假设标号1的基因使身材偏矮 而标号2的基因使身材偏高 影响身材发育的环境因素 遗传因素和环境条件二者组合 使数量性状的表现型出现数量级差 其分布接近于正态分布曲线 姚二代 大猜想 190厘米 226厘米 子代向父母身高平均值趋近 子代向父母身高平均值趋近 回归现象 regression 数量性状遗传的特点 分别为不同极端类型的两个个体杂交后 子一代 F1 为中间类型 在遗传因素和环境因素的共同作用下 具有一定范围的变异 两个中间类型的个体杂交 F1大部分为中间类型 但可能会出现极端变异类型 在随机交配的群体中 变异的范围广泛 但大部分为中间类型 极端变异类型所占的比例很少 变异在群体中的分布符合正态分布 2多基因病的遗传 精神分裂症 1 先天畸形唇裂 腭裂 无脑儿 2 常见病精神分症 糖尿病 哮喘 高血压 冠心病 消化性溃疡 3 肿瘤胃癌 肝癌 乳腺癌 ComplexDiseases 多基因遗传病涉及的疾病种类 人类的多基因遗传病遗传特点 包括一些常见的先天畸形和常见病 每种疾病的发病率一般高于0 1 发病具有家族聚集倾向随着亲属级别的降低 再发风险迅速下降近亲婚配使子女再发风险增高发病率可能会具有种族差异 2 1易患性 liability 易感性 susceptibility 与发病阈值 threshold 2 2遗传度 heritability 2 2 1Falconer公式2 2 2Holzinger公式 2 1易患性 liability 易感性 susceptibility 与发病阈值 threshold 易感性 susceptibility 由遗传素质决定一个个体得多基因遗传病的风险 易患性 liability 一个个体由遗传素质和环境条件共同作用所决定得多基因遗传病的风险 正态分布 1 均数2 标准差3 面积与均数 标准差的关系 一般来说 如果一个量是由许多微小的独立随机因素影响的结果 那么就可以认为这个量具有正态分布 中心极限定理 阈值 threshold 由易患性所导致的多基因遗传病的最低发病限度 2 2遗传度 heritability 遗传因素即致病基因在决定某种疾病表现型中所起作用的大小遗传率的表示符号为H或 H为广义的遗传率 指全部遗传因素所起的作用 为狭义遗传率 仅考虑了加性基因的作用 遗传度的意义 仅表明多基因遗传病中遗传因素作用的相对大小群体概念 对个人没有意义针对特定人群 特定环境 对其他人群和环境没有意义 遗传度的计算方法 a Falconer公式 1965 b Holzinger公式 1929 b为亲属对患者的回归系数 r为亲缘系数 CMZ为一卵双生子的发病一致率CDZ为二卵双生子的发病一致率 遗传率 h2 Falconer公式 b 患者亲属对患者的回归系数 r 亲缘系数 从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率 Xg 一般群体易患性平均值与阈值的标准差数Xr 先证者亲属易患性平均值与阈值的标准差数ag 一般群体易患性平均值与一般群体患者易患性平均值之间的标准差数r 亲属系数 一级亲属r 1 2 双亲 子女 同胞 二级亲属r 1 4 叔 伯 姑 舅 姨 祖父母 外祖父母 三级亲属r 1 8 表兄妹 堂兄妹 曾祖父 b 患者亲属对患者的回归系数 r 亲缘系数 从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率 100个房间膈缺陷先证者的家系调查情况 群体发病率为0 002 0 2 患者一级亲属的发病率为0 033 3 3 Falconer表 从一般群体和患者亲属易患性的对比计算遗传率 一般群体和房间膈缺损患者的X值和a值 h2 Xg Xr agr 2 878 1 838 3 170 0 5 0 656 答案 当缺乏一般人群的患病率时遗传度的计算 qg 一般群体发病率qc 对照亲属发病率 Pc 1 qcqr 先证者亲属发病率 例题2 江苏启东调查结果 肝癌一级亲属6591人 359人发病 qr 5 45 对照组5227名一级亲属 54人发病 qc 1 03 qr 5 45 Xr 1 603qc 1 03 Xc 2 315ac 2 655Pc 1 qc 1 0 0103 0 987b 0 2654h2 b r 0 2654 0 5 0 53 53 Holzinger公式 Holzinger公式CMZ 一卵双生子的同病率CDZ 二卵双生子的同病率 例题 对躁狂抑郁性精神病的调查表明 在15对单卵双生子中 共同患病的有10对 在40对双卵双生子中 共同患病的有2对 依此来计算单卵双生子的同病率为67 双卵双生子的同病率为5 代入上式 遗传度概念和计算应注意的问题 遗传度是特定人群的估计值遗传度是群体统计量 用到个体无意义遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性 且没有主基因效应的疾病 3影响多基因遗传病再发风险估计的因素 3 1患病率与亲属级别有关3 2患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关3 3患者亲属再发风险与患者畸形率或疾病严重程度有关3 4多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时 亲属再发风险与性别有关 3 1患病率与亲属级别有关 亲缘关系级别变远发病率递减 Edwards公式qr qg 1 2例 唇裂在我国人群中的发病率为0 17 其遗传度为76 那么患者一级亲属的发病率qr A 4 1 B 41 C 8 D 80 当一般群体发病率高于1 和 或遗传度高于80 时 一级亲属的再发风险大于Edwards公式的计算值 当一般群体发病率低于0 1 和 或遗传度低于70 时 一级亲属的再发风险小于Edwards公式的计算值 3 2患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关 一个家庭中患者越多 亲属复发风险也越高 例 唇裂 腭裂父母正常 第一胎发病风险为群体发病 0 17 第一胎为患儿 第二胎风险为4 第一 第二胎均为患儿 第三胎风险为10 根据亲属患病人数和遗传率估计一级亲属的再发风险 3 3患者亲属再发风险与患者畸形率或疾病严重程度有关 多基因病患者的病情越重 亲属中再发风险率越高 例 先天畸形患儿严重程度同胞复发风险单侧唇裂 无腭裂2 46 单侧唇裂 腭裂4 2 双侧唇裂 腭裂5 6 3 4多基因遗传病的群体患病率存在性别差异时 亲属再发风险与性别有关 发病阈值较高的性别对子代的影响大 例 先天性幽门狭窄发病率儿子女儿男性0 5 5 5 2 4 女性0 1 19 4 7 3 补充 多基因遗传病在随机群体中的发病率通常为0 1 1 患者一级亲属发病率为1 10 近亲婚配子代发病风险要比随机婚配高同卵双生子的患病一致率明显高于异卵双生子的患病一致率 4多基因遗传病的研究思路 一 多基因遗传病易感基因定位的策略 1 全基因组扫描2 候选基因法 候选基因常指已经获得某些证据证明与某种疾病相关的基因 一般包括以下三类 与某种疾病存在连锁关系的染色体区域内的基因 与精神病理生理过程有关的基因 可制备相关疾病动物模型的基因候选基因法直接研究候选基因与疾病的关系 分析这些候选基因在正常群体和患病群体之间等位基因和基因型频率的差异 二 常用的遗传分析方法及其应用 1 连锁分析法2 受累同胞对分析法和受累家系成员分析法3 关联研究和连锁不平衡4 动物模型的多基因分析 画家梵高为精神分裂症患者 精神分裂症 schizophrenia 易感基因的研究进展 能获得较好重复性的染色体区域至少有6个 包括1q21 225q22 23 6p24 21 8p22 21 13q14 33和22q11 12 终生患病率约为1 遗传度高达80 以上 全基因组扫描研究结果 候选基因研究的部分结果 神经递质假说 神经递质受体基因 神经递质代谢酶基因 神经肽类神经发育假说细胞膜磷脂代谢异常假说其它基因 可以稳定重复的结果很少 高度的遗传异质性多基因遗传 精神分裂症 schizophrenia 在人类染色体22q11的地方常发生缺失的现象 患者会出現心脏发育不全 裂腭 大鼻子 低钙等症狀 此病为Sprintzen于1981年发現 因此又称Sprintzensyndrome 研究人员发現病人过了青春期后好发精神疾病 临床診断多為妄想型精神分裂症 因此研究人员推测22g11缺失的染色体部份可能会有重要的基因与精神分裂症有关 22q11 连锁分析 精神分裂症的遗传因素 BehavioralPhenotypesofDisc1MissenseMutationsinMice StevenJ Clapcote Disc1 动物模型 2007年出现的十大新奇生物之一 精神分裂症老鼠 近年来 经过科学家培育的老鼠丧失了很多特有本性 有些老鼠体大如猫 有些则见了人也毫无惧意 不过 具有爱幻想 偏执等症状的精神分裂症似乎只是人类的独特特征 然而 科学家日前发现一种名为DISC1的基因是诱发精神分裂症的重要原因 导致缺乏这种基因的老鼠患上精神分裂症 研究人员在对老鼠解剖后发现 这些老鼠的大脑和人类患者大脑存在相似之处 它们还显现出其它怪异的行为 如很难找到食物 在开阔地带容易兴奋和激动等 小结 1 质量性状和数量性状的差异2 数量性状的遗传特点3 易患性和阈值概念4 多基因病的遗传特点5 多基因病发病风险的估计 咨询者问 我的家族中 母亲 哥哥 大姨都被诊断患过精神分