脑低氧预适应及其机制

1 / 6脑低氧预适应及其机制关键词 低氧预适应；脑缺氧；脑保护 摘要 预先反复短暂低氧预适应可使脑组织产生低氧适应，可使其在后续的长时间缺氧中得到保护。脑低氧预适应是脑抗缺血或缺氧的一种内源性保护现象。目前对脑低氧预适应的机制尚未最后阐明，文章对脑低氧预适应现象及其可能机制的研究进展进行了综述。低氧预适应是指 1 次或多次短暂、非致死性低氧刺激后，机体获得的对更严重甚至致死性缺血或缺氧的耐受性。预适应是机体抗缺氧或缺血的一种内源性保护现象，它不仅存在于多种动物的心脏，而且也存在于肝、肾和脑等多种组织、器官和细胞中1，2。目前关于脑低氧预适应现象及其机制的报道较少，深入研究脑低氧预适应机制并探讨其临床应用价值，对治疗脑血管病很有意义。2 / 61 脑低氧预适应现象1986 年 Schurr 等3就发现大鼠海马脑片低氧 5 min 后，其诱发电活动在随后长期低氧作用后仍能恢复，而对照组则不能。Rising 等4事先给小鼠经 90、120 和 150 s3 次低氧预处理后，在致死量低氧作用下的存活时间由对照的 s 延长到 s。Vannucci 等5在 37下低氧预处理出生 6 d 的大鼠 2.5 h，24 h 后结扎单侧颈总动脉并且低氧处理 h，在出生第 30 天经神经病理分析发现，低氧预适应组的 14 只大鼠中仅 6 只出现囊状梗死，而未预适应组的13 只大鼠都出现了梗死。2 脑低氧预适应的可能机制低氧诱导因子-1低氧诱导因子-1 是一种随着细胞内氧浓度3 / 6变化而调节基因表达的转录激活因子，是由氧调节亚单位 HIF-1 和结构亚单位 HIF-1 组成的异二聚体，具有 DNA 结合活性。HIF-1 对低氧诱导基因，如促红细胞生成素、糖酵解酶和血管内皮生长因子等的活化起关键作用。Bergeron 等6通过对新生大鼠脑低氧预处理 3 h 发现，低氧预处理可明显提高 HIF-1 和 HIF-1的表达水平。大鼠腹腔内注射 HIF-1 诱导剂氯化钴和去铁铵后 13 h， HIF-1 和 HIF-1 蛋白水平都升高。123 下一页大鼠经 CoCl2 和 DFX 预处理 24 h 后缺血缺氧可分别较对照组发挥 75%和 56%的脑保护作用。原代培养大鼠皮质神经元剥夺糖氧 30、60、90 和120 min 后，HIF-1DNA 结合活性增高，而预先剥夺糖氧 60 min，48 h 后再剥夺糖氧 90 min，HIF-1 的结合活性反而降低7。以上这些研究表明，HIF-1 参与了脑低氧预适应的形成。一氧化氮一氧化氮参与血管舒缩的调节、免疫功能的调制和神经信息的传递，是一种重4 / 6要的信使物质。NO 是由 L-精氨酸经一氧化氮合酶催化生成的。NOS 同工酶分为神经元型 NOS、诱导型 NOS 和内皮细胞型 NOS 3 种，其中nNOS 和eNOS 的活性受钙离子调节，合称为结构型 NOS。Gidday等8低氧预处理新生 6 d 大鼠 3 h 发现，这种处理可完全抵抗 24 h 后的缺血缺氧性损害。如在新生 6 d 大鼠脑低氧预处理前 h 腹腔注射非选择性 NOS 抑制剂左旋硝基精氨酸，给药后 h 即可使 cNOS 的活性抑制67%81%，完全阻断了低氧预适应的保护作用。但是，如果低氧预处理前腹腔内注射选择性 nNOS 抑制剂 7-硝基吲唑，则不能影响低氧预适应引起的脑保护作用，这与给予 iNOS 抑制剂氨基胍的结果相一致。以上结果表明，NO 对低氧耐受的诱导起重要作用。但是，有学者对 nNOS 和 iNOS 是否参与了低氧预适应却提出了质疑，认为只有 eNOS 产生的 NO 介导了预适应的保护效应。5 / 6腺苷腺苷是一种在缺血缺氧时高能磷酸盐分解产生的内源性复合物。腺苷 A1 受体激动剂可以缩小梗死体积，减慢缺血早期的能量代谢，并有利于缺氧预适应后突触功能的恢复9，而腺苷受体拮抗剂则可以阻止预适应的形成。Zhang 等10分别采用酶学方法和放射性配体结合方法分析了昆明小鼠腺苷含量和腺苷 A1 受体，发现经 4 次低氧预处理组海马腺苷含量明显高于正常对照组和只用 1次低氧预处理组，而腺苷 A1受体密度低于正常对照组，与仅用 1 次低氧预处理组的相同；4 次低氧预处理组海马、脑桥、延髓等脑区腺苷 A1 受体的亲和力高于正常对照组，表明低氧预处理可以阻止一些脑区内的