开题报告-样板

北京化工大学北方学院北京化工大学北方学院 NORTH COLLEGE OF BEIJING UNIVERSITY OF CHEMICAL TECHNOLOGY 20142014 届本科生毕业设计 论文 届本科生毕业设计 论文 答辩评分手册 理工类 答辩评分手册 理工类 题目 题目 吉非替尼衍生物合成研究吉非替尼衍生物合成研究 学院 学院 理工学院理工学院 专业 专业 学号 学号 姓名 姓名 指导教师 指导教师 教研室主任 负责人 教研室主任 负责人 毕业设计 论文 成绩 毕业设计 论文 成绩 选题依据 选 题经过 国内 国外研究现状 初步设想及突 破点等 吉非替尼是肺癌靶向治疗中最受瞩目的药物之一 是一种高选择性 的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂fTKI 它是信号传导阻断剂的一 种 在EGFR TK的ATP结合部位与ATP有竞争作用 通过抑制TK自身磷酸化 抑制TK活性而发挥靶向抗癌的作用 它的成功上市赋予实体瘤中分子靶向 性治疗药物以新的形象 它在NSCLC中显示的临床疗效 是以肿瘤分子生 物学进步为基础进行药物设计 并在临床取得明显效果的最初实例 其意 义十分深远 吉非替尼AstraZeneea公司研发的全世界第一个用于晚期 NSCLC的EGFR TKI 2002年7月在日本首次上市 2003年5月获FDA批准在 美国上市 2005年2月经SFDA批准在中国上市 适应证 本品2003年被美国FDA批准作为晚期NSCLC三线治疗药物 治 疗既往接受过化疗或不适于化疗的局部晚期或转移性NSCLC 根据最新版 美国国立综合癌症网络 NCCN 指南 晚期非小细胞肺癌 NSCLC 的二线标 准治疗方案已包括多西他赛 培美曲塞及厄洛替尼和吉非替尼 易瑞沙 2007年中国版NSCLC临床实践指南 推荐吉非替尼用于NSCLC二 三线治 疗 近期完成的一项全球大规模 多中心 随机 开放标签的 期临床试 验一INTEREST研究结果显示 吉非替尼对晚期NSCLC患者的疗效与二线标 准治疗方案原首选药物多西他赛相似 但耐受性更好 提示吉非替尼可成 为晚期NSCLC二线治疗首选 在另一项随机开放的 期临床研究 IPASS 中 亚洲1217例 B 期 NSCLC患者随机接受吉非替尼 609例 或卡铂 紫杉醇 cP 方案 608例1一线 治疗 经22个月随访发现 吉非替尼组患者无进展生存 PFS 显著优于cP 组风险比为0 741 P 0 0001 另外 吉非替尼组客观有效率 ORR 显 著高于CP组 43 0 对32 2 P 0 00011 耐受性较好 生活质量显 著提高 吉非替尼在晚期NSCLC一线 维持及二线治疗中的作用和价值越 发凸显 本品是一种EGFR TKI EGFR是具有胞内酪氨酸激酶区的细胞表 面受体 其酪氨酸激酶一经激活又发生自磷酸化作用 启动调节细胞增生 的信号 大多数非小细胞肺癌都表达或过度表达EGFR 本品主要使肿瘤细 胞阻滞于G1期 使其增殖能力降低 对EGFR TK的IC卯为0 027u moFL 吉非替尼口服后吸收缓慢 单剂250mg用药 后4小时血药浓度达峰值 消除半衰期为45分钟 连续14天 反复给药 在用药后第7 10天 血药浓度达稳态 本品在体内 与血浆蛋白的结合率为90 同时也有少量与血清白蛋白及仅1 一酸陛糖蛋白结合 静脉内连续用药时的体内稳态分布容积为 1400L 吉非替尼的代谢产物包括O一去甲基化物 O N一去烷基化 物 氧化氟化物等 但主要代谢产物为0一去甲基化物 本品的 代谢主要与CYP3A4有关 本品及代谢产物主要经粪便排出体外 尿液中排泄是低于用药量的4 不良反应 本品皮疹 62 7 1 腹泻f49 0 瘙痒 49 0 和皮肤干燥 33 3 等 偶发的严重不良反应还包括急性肺损伤及问质性 肺炎 严重腹泻f1 10 1 中毒性表皮坏死松解症以及肺功 能受损f1 l0 三三 商业可行性商业可行性 吉非替尼上市后 第一年已取得了0 67亿美元的业绩 2008 年吉非替尼的销售额仍为2 65亿美元 但同比上一年增长了 11 34 2009年上半年为 1 43亿美元 增长率为14 随着抗肿瘤 靶向治疗经验的积累 以及对敏感人群的确定 吉非替尼对不同 种族肺癌患者的EGFR突变显示出一定的活性 其疗效超过了常用 的一线化疗手段 2009年7月1日 欧盟正式批准吉非替尼用于 EGFR突变的成人局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线 二 线和三线治疗用药 使分子靶向治疗在某些常见肿瘤治疗中的地 位得到了巩固 2005年 阿斯利康公司的吉非替尼进入我国市场 获得SFDA 批准用于经过化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 但目前尚 未批准作为晚期非小细胞肺癌的一线用药 而在靶向治疗的优势 下 推动了易瑞沙的临床使用 2005年样本医院用药市场已突破 2000万元 随后4年的年平均增长率超过了100 2008年我国22城 市样本医院用药金额超过了2亿元人民币 用药量达41 74万片 据报道 2006年 我国制定的 美国国立综合癌症网络 NCCN 非小细胞肺癌临床实践指南 中国版 已推荐吉非替尼作为晚 期非小细胞肺癌的二线和三线标准治疗方案 吉非替尼成为国内 抗肿瘤小分子靶向制剂的 领头羊 理论和实践的 意义及可行性 论述 该路线以 3 羟基 4 甲氧基苯甲醛为原料 经还原缩合 侧链烷氧基化得到 反应的中间体 避免了羟基的保护和去保护以及高危险 高污染的卤化试 剂的使用 降低了环境污染 简化了操作 论文撰写过程 中拟采取的方 法和手段 通过阅读大量与选题相关的资料文献 结合自身的学习水平采用评价法 对过去的研究进行综合性评价 借鉴其经验 实施自己的创新研究 计划进度 及其内容 第一阶段 查阅相关文献资料 确定最优化合成路线 第二阶段 实验研究合成中间产物 第三阶段 合成最终产