口服给药后药-时曲线双峰现象研究进展-论文

综述 与讲 座 3 41 中国临床药理学与治疗学 中国药理学会主办 CN 3 4 1 2 0 6 R I S S N 1 0 0 9 2 5 0 1 h t t p www qc p t c o m 2 0 1 4 Ma r 1 9 3 3 4 1 3 4 5 口服给药后药一 时 曲线双峰现象研究进展 王 艳 阳国平 郭成贤 裴 奇 章冉冉 黄 路 中 南大 学药 学院 长 沙 4 1 0 0 1 3 湖 南 中南 大 学湘雅 三 医院临床 药理 中心 长 沙 4 1 0 0 1 3 湖 南 中 南大 学湘雅 三 医院 药剂科 长 沙 4 1 0 0 1 3 湖 南 摘 要 许 多药 物 在 1 2 服 后 血 药 浓度一 时 间 曲 线 常 表现 出特殊 的 双峰 甚 至 多峰现 象 药物 受崩 解释 放 不均 一及 其 脂溶 性 等 的影 响 是 目前 已知 的产 生 双峰 现 象的 常见 药物 因素 而从 生理 学 角度分 析 以往 多认 为肠肝 循环 胃内 p H 等 因素 是从 生 理 学 角度 分 析 产 生双 峰 的主 要 原 因 最新 报 道 的 产生双峰现象的机制有 多种且一直存在 争议 主 要 包括 胃动 力 因素 的影 响 胃肠 道存 在 多吸 收位 点 以及 P 一 糖 蛋 白在 肠 道 分 布 不 均 等 重 要 机 制 本 文 对 口服 给 药后 非 药物 制 剂 因素 导 致 的 药一 时 曲 线双峰 现 象的机 制 研 究概 况 进 行 综 述 为 药物 体 内过程 研 究及 更好 的指导 临床 安全 用 药提供 参 考 关键 词 双峰 现 象 肠 肝 循 环 P 一 糖 蛋 白 胃排 空 延迟 胃肠 蠕 动 中 图分类 号 R9 6 9 1 文献 标 志码 A 文 章 编 号 1 0 0 9 2 5 0 1 2 0 1 4 0 3 0 3 4 1 0 5 许多 药 物 口服后 血 药 浓 度一 时 间 曲线 存 在 双 峰 d o u b l e p e a k 或者多峰 mu l t i p l e p e a k 现象 即有 两个 或 多个 峰浓 度或 达峰 时 间 如 图 1所示 其 产生 与 药物 存 在 特 殊 的 体 内 过程 相 关 是 口服 药物 吸收 呈现 出复杂 动力 学过 程 的典 范之 一 双 峰现 象产 生 的原 因多 样 I 1 其 确 切 机 制 除 药 物本 2 O1 3 1 0 0 8收 稿 2 01 4 0 2 2 5修 回 重 大 疾 病 新 药 临 床 评 价 研 究 综 合 技 术 平 台 建 设 2 0 1 2 Z XO 9 3 0 3 O 1 4 0 0 1 国 家 重 大 新 药 创 制 科 技 重 大 专 项 国 家 自然科学基金 8 1 3 0 2 8 5 1 湖南省科学技 术厅科技计 划一般项 目 2 O 1 2 WK3 0 4 4 湖南省卫 生厅科研基金课题 1 3 2 O 1 3 0 2 8 王艳 女 硕 士研究生 主要从事临床 药学与药代动力学研究 Te 1 1 4 7 8 9 9 5 2 4 5 3 E ma i l x i a n g y a x i x i 1 6 3 c o rn 阳国平 通信作 者 男 教授 硕士生导师 主要 从事 临床 药理学与 药代 动 力 学研 究 Te l 0 7 3 1 8 8 6 1 8 3 3 9 E ma i l y g p 9 8 8 0 1 6 3 c o rn 身的脂溶性 制剂 因素如崩 解释放不均一等药物 本 身 的原 因之 外 过去 多 认 为 肠肝 循 环 胃 内 p H 值 的影响是产生双峰现象最可能的原因之一 随 着研 究 的进一 步深 入 逐渐 证 实禁 食 状 态 下 胃肠 蠕 动 的周期 性 收缩 波动 特征 也是 产生 双峰 的重要 原 因 胃肠道存在多个不同的吸收位点被认为是 目前从 生理 学 角 度考 虑 最 为 合 理 的解 释 P 一 糖 蛋 白作为药物 的外转运子 有 降低细胞 内药物浓度 的作用 有关 P 一 糖 蛋 白在 肠 道 不 均匀 分 布 影 响其 底 物 吸收进 而 产 生双 峰 的报 道 近 年也 逐 渐 增 多 本 文将 重点从 非 药物 因 素角度 对 双峰现 象 的机制 研 究进 展进 行综 述 1 机 制 研 究 1 1 肠 肝循 环 肠 肝 循 环 通 常 指 相对 分子 质 量 3 0 0以上 的药 物 经 胆 汁 或 部 分 经 胆 汁 排 入 肠 道 在 肠道 中又 被 重新 吸收 经 门静 脉 又 返 回 肝脏 的 现 象 某些 极 性 小 或 脂 溶 性 的药 物 可 直 接 重 吸 收 而硫 酸及 葡糖 苷 酸 结 合 物 被肠 道 微 生 物 的 8 一 葡 糖苷 酸酶 所 水解 并 释 放 出 的原 形药 物 后 被重 吸收入 血 表 现 出双 峰 现 象 由此 形 成 的 二 次 峰 通 常较 小 两 峰距 离 相 近 合 并 使 用 抗 菌 药 物可 一 定 程 度抑 制双 峰现 象 的产生 l 2 例 如 已知 炔雌 醇 异 黄 酮类 化 合 物 胆 汁 排 泄 为主 要 途 径之 一 常 在药一 时 曲 线 中表 现 为 双 峰 二 次 峰 浓 度 的产 生 相 当于又 一次 自体 给 药 过 程 肠 肝循 环 产生 双 峰 现 象 的报 道 早 前 缺 乏相 关 试验 证 实 多 数 都 仅 推测 肠 肝 循 环 是 其 可 能原 因 研 究药 物 肠 肝循 环 的主 要 方 法 是胆 汁 引流 测定胆汁中的药 物浓度 Qu J等 研究 了大 鼠 口服 鸢尾 甘后胆 汁 和肝 门静脉 血 中其共 轭 结合产 物及 鸢尾黄素浓度 比较胆管插管大 鼠与对 照组 大 鼠共 轭结合 产 物及 鸢尾 黄素 胆 汁排泄 及尿 液 中 3 42 的排泄情 况 证实肠 肝循 环是 鸢 尾甘 代谢 产 物药 时 曲线 产生 双峰 的主要 原 因 2 5 2 0 蓦 5 善 砉 Ch i n J Cl i n P h a r ma c o 1 Th e r 2 0 1 4 Ma r 1 9 3 的药 动学 进行 了相关 研究 发 现两种药 物 的吸 收 速率 曲线均 出现 了多 峰 但 药一 时 曲线仅 阿普 唑仑 出现 双峰 认 为 双 峰现 象 的发 生 除与 胃排 空及 胃肠 动力 有关 外 还 尤其 受 药 物 消 除速 率 所 占权 重 we i g h t f u n c t i o n 影 响 茶 碱 在 血 浆 中 的 消 除 速 率非 常慢 第 一个 峰常 常 不 易观 察 到 有关 胃 排 空延迟 和 胃肠蠕 动对药 动学 双峰现 象 的影响有 待 进一 步 的试 验予 以证 实 1 3 胃肠道 多 吸收 位 点 目前 关 于 双 峰现 象 为 学 者们 最广泛 接 受 的机 制 是 胃肠道 存 在 多 个 吸 收位 点 mu l t i p l e s i t e s o f a b s o r p t i o n 这 些 位 点 被 吸 收非常低 的 区域分 隔开 来 Go d f r e y l 1 等认 为 这是 从生 理学 角度 出发最合 理 的解释 并将其 作 为描 述数集 的理 论基 础应用 于建 立双 峰药动 学 模 型 S c h a i q u e v i c h l 1 等对无 胆囊 大 鼠 口服 雷尼 替 丁后 药一 时 曲线 双峰 现象 进行 研究 测 得 胆汁 中药 物 的含量少 于 0 2 不 足 以产 生 肠 肝 循 环 也 无 药物 吸收后储 存 造成 的 间断性重 复释药 对二 次峰 形 成 的显著影 响 提 出可 能 的原 因是 雷 尼替 丁在 胃肠 道 上存 在 多 个 吸 收 位 点 另 外 也 有 试 验 证 实 雷 尼替 丁 在 小 肠存 在轴 向梯 度 吸 收 Na s i r i T o o s i Z l 8 则发 现肠 道对 他克莫 司 的摄取 由 回肠 和 空肠 两部分 组成 利用定 点施 药 电子 胶囊 s i t e s p e c i f i c d e l i v e r y c a p s u l e S S DC 或 者 遥 控 施 药 胶 囊 r e mo t e c o n t r o l l e d c a p s u l e R C C 1 进 行 人 体 消 化 道 局 部 吸 收 特 性 研 究 h u ma n d r u g a b s o r p t i o n HD A 是 近 年来 国 际制 药 领 域 非 常 活跃 的一 项 新技 术 相 对 于 临床常用 的鼻一 肠 插 管技 术或 肠溶 胶囊具有无创伤性或局部定点的特异性更强的特 点 已 将 该 技 术 用 于 氨 茶 碱 盐 酸 雷 尼 替 丁 l j 布洛 芬 局 部 P K 特 性研 究 并 证 实奥 斯 米韦 o s e h a mi v i r 1 在 胃 近端 小肠 远 端小肠 的 吸收 良好 并 近 似 降 结 肠 吸 收 减 少 尚未 见 将 HAD技术应 用 于 口服药 物 双 峰 现象 与 胃肠 道存 在多 部位 吸收具 有 相 关性 研 究 的报道 但 其应 用 前景 值得关 注 1 4 P g p在 肠道 的不 均 匀 分布 随着 研 究 进一 步深 入 药 物在 人 和大 鼠 胃肠 道存 在 多 个 吸 收位 点可 能 与药 物 外 排转 运 蛋 白 P g P在小 肠 的 表达 和 分 布 存 在 区 段 性 差 异 r e g i o n a l d i f f e r e n c e s 1 8 2 o 有关 药 物在不 同位 点 的通 透 性 不 同 吸 收时 间和速 率不 一 致 最 终 观察 到双 峰 或 多 峰 中国临床药理学与治疗学 2 0 1 4 Ma r 1 9 3 现象 P g p是 多 药 耐 药 基 因 MD R1 的 表 达 产 物 可 降低 细胞 内药物 浓度 是 抗肿 瘤药 物产 生 耐 药 性 的机 制之 一 P g P作 用 底 物 广 泛 目前 主要 以 C a c o 一 2细胞系和 MD R基 因敲除小 鼠研究 P g p对底 物 的药 代动 力学 的影 响 常用 的调 节 子有 环孢 素 A 和 维拉 帕米 2 Mo u l y 2 对人 小 肠 黏膜 混 合 物 分 析 得 出 P g p表 达 从 小 肠 的 近 端 至 远 端 逐 渐 升 高 而 W a d a 9 以典 型 P g p底 物 R h o d a mi n e l 2 3 Rh o l 2 3 在大 鼠各 肠段 的渗透 性来 考察 大 鼠小 肠各 部位 的 P g P水 平 和活性 结 果 显示 P g P的表 达并 非 沿 着小肠壁呈简单上升趋势 十二指肠至远端小肠 中 的 表 达 逐 渐 增 加 并 在 回肠 中 段 达 到 最 大 值 大鼠口服 Rh o 1 2 3后血 药浓度一 时间 曲线 表现 出 明显 出 明显 的双 峰 合 并 口服 维 拉 帕 米 双 峰现 象 消 失 分析 指 出 合 并 口服 维拉 帕 米 能竞 争 性 地 与 P g P结 合 削弱 了 P g P药 物 外 排 转 运 泵 功 能 对 Rh o 1 2 3吸 收 的 影 响 由此 推测 P g P在 小 肠 上 的 不 均 匀 分 布 可 能 对 R h o 1 2 3血 浆 药 物 浓 度 一 时 间 曲线双 峰产 生影 响 1 5其 它因素 制 剂 原 因 导致 药 动学 双 峰 现 象 也 比较常见 例如 为适应 临床用药需要 常将控 释制 剂 制成 的速 释 或 缓 释 两 部 分 导 致 药 物 在 体 内的过程 因两部 分 的释药 速度 的不 同而在 药动 学 上呈现出双峰现象l 2 引 Hu E 等对 丁哌卡因脂质 体的药动学进行 了研究 发现其药一 时曲线第一个 峰 出现在 给药 后 第 1小 时 1 2 3 6 h后 出现 第 二 个 峰 L a r s e n 阳发 现 禁 食 的 试 验 犬 口服 桂 利 嗪 自微乳 给药 系统后 的药一 时 曲线也 出现 了双 峰 口服 片剂 不 完 全崩 解 也 是 可 能 的原 因之 一 又 如 脂溶 性 药物 药物 吸 收后 迅速 分布 到组 织 中 当 血 液 中 的药物代 谢 到 一定 程 度 后 二 次 释放 入 血 产生双峰 胃内 p H也是影响因素之一 有人曾 认 为增 加 胃 p H 可 加 快 胃排 空 速 度 使 某 些 药 物 的药一 时 曲线 多峰 现象 消失 另 据报 道 称 人 肠 道 黏 膜 上 皮 细 胞 C Y P 4 5 O 酶 在表 达 总量 比肝 细胞 中少 得 多 但 对 某 些 药 物 如 环孢 素 A 的代 谢 过 程 起 到 比肝 药 酶更 为 显 著 的作 用 2 其 在肠 道 的分 布也存 在 区段 性差 异 L i 2 o 等发现 C YP 3 A分布趋势与茚地那韦代谢产 物 M6分布 主要 在 空 肠 上 段 吸 收 空 肠 中 段 减 少 回肠 和结 肠 不吸 收 存 在显 著 相关 性 尚未 见 C Y P 3 A 在 小 肠 的 分 布差 异 性 可 能 与药 动 学 双 峰 现象直接相关的报道 但 因 C YP 3 A 与 P g P底物 3 43 作 用广 泛 两者 对 口服生 物 利 用 度 低 的 药 物代 谢 产生的组合作用 使得药物 的动力学呈 现出更多 的不 确定 性 所 以其 重 要 性 不 容 忽视 且 有 待 进 一 步研 究 2 小结 产生 双峰 的 机 制 有 多 种 且 一 直 存 在 争 议 任何一种理论都不足以给 出完全合理的解 释 或 者 双 峰现象 本 身 就是 多 种 机 制 共 同作 用 的结 果 对 于不 同的药 物 由于其 理 化 性 质 及 作 用 机制 的 差 异产 生双 峰 现 象 的 原 因也 不 同 目前 有 关 研 究 还不 够成 熟 有关 肠 肝 循 环 的报 道 多数 还 处 在 推 测 阶段 缺 乏 足够 的试验 证实 2 列 空 腹状 态 胃 肠 动力周 期 性变 化理 论无 法充 分解 释双 峰现象 为 何仅对部分药物成立 胃肠道存 在多部位 吸收也 因试 验方 法本 身对 胃肠 动 力 有 影 响 其 P K 数 据 常受 到质 疑 P g p在 小 肠 的 区段 性 差 异 表 达 对 药动 学双 峰现 象 的 影 响研 究 也还 处 在 动 物 试 验 的功能水平研究阶段 mR NA 和蛋 白表达水平的 研 究较 少 并且 已有研 究证 明利 用 动 物 试 验 结果 推断人体药物 P K特性并不可靠 越 来越 多 的学 者 认 为 鉴 于 双 峰 现 象所 反 映 的复杂 药动 学 过程 不 宜使 用 常 规 药 动 学 软件 来 计算 动 力 学 参 数 Mi r f a z a e l i a n A 阳和 He l my S Al 2 建 模 的理 论基 础 是将 药 物 吸 收 考 虑 为 胃肠 道存在多个吸收位点 剂量摄人间存在时间间隔 该 计算 方法 的好 处是 能对 曲线 进行恰 当的拟 合而 不 论双 峰 的产生 机 制 其 性 能 已在 具 有双 峰 现 象 的药物 如 非那 吡啶 他林 洛尔 沙 丁胺 醇等 所 建 立 的数 据集 中得 到验 证 统计 学诊 断参 数 RS S AI C和 R2 均 显 示 出 良好 的 适 用 性 Go d f r e y KR 1 假 设药 物 通 过 两 种 平 行 的路 径 同 时 吸 收 此方法能减少参数估计 但缺乏相应的生理学上 的支 持 目前 尚无 获 得 国际 公认 的适 用 于 具 有 双 峰现象 药 动学过 程 的软件 双峰 现象 的药 动 学 过 程 研 究 为 更 加 合 理 的 指导临床安全用药提供了新的思路因而具有重要 意义 对 于治疗 指数 窄 的药物 因肠肝 循环 反复 循 环于 胆汁 和 胃肠 道之 间 在 药效 学 上 表 现 为 作 用 时 间明显 延长 临 床 应 用 时通 过 加 强 血 药 浓度 监 测 必要 时 可采 用 相 应 方法 阻 断肠 肝 循 环 以减 少 药物蓄积中毒 合并使用 P g P或 C YP 4 5 0酶底物 竞争性抑制其活性可抑制 由 P g P或 C YP 4 5 0酶 在 胃肠 道分 布不 均 产 生 的双 峰 因而 增 加 口服 生 3 4 4 物 利用度 低 的药物 吸收 提高疗 效 由此 引 申出的 空 腹状态 下 胃肠 动力 模 式 以及 P g P和 C YP 4 5 0 酶 分布 均存 在较 大 个体 差 异 研 究 为 药物 口服 生 物利用度个体 间的变异提供 了新的研究切人点 对 建立 更 加 合 理 的 动 物 模 型 和设 计 更 加 有 针 对 性 智 能化 的药 动学 软 件 以适 应 现 代 药 物 动力 学 研 究 的要求 提 出了新 的挑 战 1 F 2 3 E 4 5 E 6 7 8 9 参 考 文 献 居 文正 张军 谈 恒 山 等 高 效 液 相 质 谱 联 用 法 HP L C MS 测定灯盏乙素血药 浓度及 其l 临床药 代 动力学研究 J 中国临床 药 理学 与治 学 2 0 0 5 1 0 3 2 9 8 3 O1 Ki mi r a Y Ta j i ma K Oh t a A e t a 1 S y n e r g i s t i c e f f e c t of i s o f l a v o ne g l y c o s i de s an d f r uc t oo l i g os a c c h a r i d e s o n p o s t g a s t r e c t o my o s t e o p e n i a i n r a t s J J Cl i n B i o c h e m Nu t r 2 0 1 2 5 1 2 1 5 6 1 6 O Qu J Ga o J S u n J e t a 1 P h a r ma c o k i n e t i c s o f c o n j u g a t e d me t a b o l i t e s i n r a t p l a s ma a f t e r o r a l a d mi n i s t r a t i o n o f t e c t o r i d i n J J C h r o ma t o g r B A n a l y t Te c h n o l Bi o m e d Li f e S c i 2 0 1 2 9 0 2 1 6 1 6 9 Ta ka mat s u N W e l a g e LS Ha y as hi Y e t a 1 Va r i a b i l i t y i n c i me t i di ne a b s o r p t i o n a nd p l a s ma d ou bl e pe a ks f o l l owi ng or a l a d mi ni s t r a t i o n i n t he f a s t e d s t a t e i n hu ma ns c o r r e l a t i on wi t h a nt r a l g a s t r i c mo t i l i t y J E u r J P h a r m B i o p h a r m 2 0 0 2 5 3 1 3 7 47 W a n g Y Roy A Su n L e t a 1 A dou bl e pe a k phe n o me n o n i n t h e p h a r ma c o k i n e t i c s o f a l p r a z o l a m a f t e r o r a l a d mi n i s t r a t i o n J D r u g Me t a b D i s p o s 1 9 99 27 8 85 5 85 9 Me t s u g i Y Mi y a j i Y Og a wa r a K e t a 1 Ap p e a r a n c e o f d o u b l e p e a k s i n p l a s ma c o n c e n t r a t i o n t i me pr of i l e a f t e r or a l a dmi ni s t r a t i o n d e pe nds on ga s t r i c e mp t y i n g p r o f i l e a n d we i g h t f u n c t i o n J P h a r m Re s 2 0 0 8 2 5 4 8 8 6 8 9 5 S a na ka M Ya ma mot o T Ts ut s u mi H e t a 1 W a g ne r Ne l s on me t ho d f o r a n al ys i n g t he a t y p i c al d o ub l e p e a k e d 1 3 c o2 e x c r e t i o n c u r v e i n t h e 1 3 c o c t a n o a t e g a s t r i c e mp t y i n g b r e a t h t e s t i n h u ma n s J Cl i n Exp Pha r ma c o l Ph ys i o l 2 0 05 32 7 5 90 59 4 Na s i r i To os i Z Da s ht i Kh a vi da k i S Na s i r i Too s i M e t a 1 Cl i n i c a l p h a r ma c o k i n e t i c s o f o r a l v e r s u s s u bl i ng ua l a dmi ni s t r a t i o n of t a c r ol i mu s i n a du l t l i ve r t r a n s p l a n t r e c i p i e n t s J E x p C l i n T r a n s p l a n t 2 O 1 2 1 0 6 5 8 6 5 9 1 I a i n e s s e C Fr a nk D M e uc e i V e t a 1 Ph a r ma c o ki ne t i c s o f c l omi pr a mi ne a n d d e s me t hy l c l o mi p r a 1 o 1 1 1 2 1 3 1 4 1 5 Ch i n J Cl i n Ph a r ma c o 1 Th e r 2 0 1 4 Ma r 1 9 3 mi ne a f t e r s i ng l e d os e i nt r a ve nou s a n d or a 1 a d mi n i s t r a t i o n s i n c a t s J J V e t P h a r ma c o l Th e r 2 0 0 6 2 9 4 2 71 27 8 B e l i e DJ C a l l a g h a n J T Go r s k i J C e t a 1 Th e e f f e c t s o f a n o r a l c on t r a c e pt i ve c ont a i ni n g e t hi ny l o e s t r a d i o l a n d n o r g e s t r e l o n C YP 3 A a c t i v i t y J B r J Cl i n Ph a r ma c o l 2 0 0 2 5 3 1 6 7 7 4 God f r e y KR Ar und e l PA Do ng Z e t a 1 M od e l l i n g t he Do ubl e Pe a k Phe no me no n i n p ha r ma c o ki n e t i c s J C o mp u t Me t h o d s P r o g r a ms B i o me d 2 O 1 1 1 0 4 2 6 2 6 9 Sc ha i q ue vi c h P Ni s e l ma n A Rub i o M Co mpa r i s o n o f t wo c o mpa r t me nt a l mo de l s f or de s c r i b i n g r a n i t i d i n e 8 p l a s ma t i c p r o f i l e s J P h a r ma e o l R e s 2 0 0 2 4 5 5 3 9 9 4 O 5 Xi t i a n P Ho ng yi ng L Ka ng W e t a 1 A no v e l r e mot e c ont r o l l e d c ap s ul e f o r s i t e s pe c i f i c dr u g d e l i v c r y i n h u ma n GI t r a c t J I n t J P h a r m 2 0 0 9 3 8 2 1 2 1 6 O 一 1 6 4 I i u H Y P i XT Zh e n g XL e t a 1 Ph a r ma c o k i n e t i c s of a mi n oph yl l i ne d e l i v e r e d t o t he s mal l i n t e s t i ne a n d c o l o n u s i n g r e m o t e c o n t r o l l e d c a p s u l e s J Ch i n Me d J E n g 1 2 0 1 0 1 2 3 3 3 2 0 3 2 5 Cha u ha n M S Ku ma r A Pa t ha k K Os mot i c a l l y r e g u l a t e d f l o a t i n g a s y mme t r i c me m b r a n e c a p s u l e f o r c o n t r o l l e d s i t e s p e c i f i c d e l i v e r y o f r a n i t i d i n e h ydr o c hl or i de opt i mi z a t i o n by c e nt r a l c o mpo s i t e d e s i g n J A AP s P h a r m S c i Te c h 2 0 1 2 1 3 4 49 2 一 5 O 1 6 Y a l a v a r t h i P R Vu l a v a J Va d l a mu d i HC e t a 1 M o di f i e d Pul s i n c a p of I bu pr of e n A No ve l Ap p r o a c h f o r c h r n 0 t h e r a p y J C u r t D r u g D e l i v 2 O 1 3 1 0 3 2 9 9 3 0 7 1 7 1 8 1 9 2 O Oo C S n e l l P B a r r e t t J e t a 1 P h a r ma c o k i n e t i c s a n d d e l i v e r y o f t he a nt i i nf l u e nz a pr o dr u g o s e l t a mi v i r t o t he s ma l l i n t e s t i ne c i f i c d e l i v e r y c a p s u l e s J 1 2 2 9 7 2 9 9 a nd c ol o n u s i ng s i t e s pe I n t J Ph a r m 2 0 0 3 2 5 7 S t a p p a e r t s J An n a e r t P Au g u s t ij n s P S i t e d e p e nd e nt i nt e s t i n a l a bs or p t i on o f da r u na v i r a nd i t s i n t e r a c t i o n w i t h k e t o c o n a z o 1 e J E u r J P h a r m S c i 2 O1 3 4 9 1 51 56 W a d a S Ka n o T M i t a S e t a 1 Rol e of i nt e r s e g me nt a l d i f f e r e n c e s i n P g l y c o pr ot e i n e x pr e s s i o n a nd a c t i v i t y a l on g r a t s ma l l i n t e s t i n e i n c a us i ng d ou bl e p e a k p he n ome n a o f s u bs t r a t e p l a s ma c o nc e nt r a t i o n J Dr u g Me t a b P h a r ma c o k i n e t 2 0 1 3 2 8 2 9 8 一 l O 3 Li LY Ami d o n GL Ki m J S e t a 1 I n t e s t i n a 1 me t a b ol i s m pr omo t e s r e gi o na l di f f e r e nc es i n a pi c a l up t a k e o f i nd i n a vi r c ou pl e d e f f e c t of P gl yc opr o t e i n 中国临床药理学与治疗学 2 0 1 4 Ma r 1 9 3 a nd c yt o c hr ome P45 0 3A p e r me a b i l i t y i n r a t J J 2 0 0 2 3 0 1 2 5 8 6 5 9 3 on i n di na v i r me mbr a ne Pha r ma c o l Ex p The r 2 1 3冉启 文 P 一 糖蛋 白与药物 的结合体 在体 内的转化过 程探讨f j 中国现代应用 药学 2 0 0 8 2 5 7 6 1 8 6 22 2 2 Mo u l y S P a i n e MF P g l y c o p r o t e i n i n c r e a s e s f r o m p r o x i ma l t o d i s t a l r e g i o n s o f h u ma n s ma l l i n t e s t i n e J P h a r m Re s 2 0 0 3 2 O 1 0 1 5 9 5 1 5 9 9 E 2 3 C u s a c k S L Re g i n a l d P He ms e n L e t a 1 Th e pha r mac oki n et i c s a nd s a f e t y of a n i n t r a o pe r a t i v e b u p i v a c a i n e c o l l a g e n i mp l a n t Xa r a Co l l R f o r pos t ope r a t i ve a na l ge s i a i n wo me n f o l l owi n g t o t a l a b d o mi n a l h y s t e r e c t o my J J P a i n Re s 2 0 1 3 6 1 51 15 9 2 4 Hu D 0n e l E S i n g l a N e t a 1 P h a r ma c o k i n e t i c p r o f i l e o f l i p o s o me b u p i v a c a i n e i n j e c t i o n f o l l o wi n g a s i n g l e a d mi n i s t r a t i o n a t t h e s u r g i c a l s i t e J C l i n Dr u g I n v e s t i g 2 0 1 3 3 3 2 1 0 9 1 1 5 E 2 s L a r s e n A T Oh l s s o n AG P o l e n t a r u t t i B e t a 1 O r a l b i oa v a i 1 a bI 1 i t y o f c i nna r i z i n e i n do gs r e l a t i o n t o SNEDDS dr op l e t s i z e dr u g s ol ubi l i t y a nd i n vi t r o p r e c i p i t a t i o n J E u r J P h a r m S c i 2 0 1 3 4 8 1 2 3 3 9 3 5 O 2 6 Og a s a wa r a A Ku me T Ka z a ma E E f f e c t o f o r a l ke t oc on a z ol e o n i nt e s t i na l f i r s t r pa s s e f f e c t o f m i d 2 7 2 8 2 9 3 O 3 1 3 45 a z ol a m a nd f e xo f e na di ne i n c yn o mol gus mon ke ys J D r u g Me t a b Di s p o s 2 0 0 7 3 5 3 4 1 0 4 1 8 Un o T Oh k u b o T S u g a wa r a K e t a 1 Ef f e c t s o f g r a p e f r u i t j u i c e o n t h e s t e r e o s e l e c t i v e d i s p o s i t i o n o f ni c a r d i p i n e i n hu man s e vi d e nc e f o r do mi n a nt pr e s y s t e mi c e l i mi n a t i o n a t t h e g u t s i t e J E u r J C l i n Ph a r ma c o 1 2 0 0 0 5 6 9 1 O 6 4 3 6 4 9 J i n M S h i ma d a T Yo k o g a wa K e t a 1 S i t e d e p e n d e n t c o n t r i b u t i o n s o f P g l y c o p r o t e i n a n d CYP3 A t o c y c i o s p o r i n A a b s o r p t i o n a n d e f f e c t o f d e x a me t h a s o n e i n s ma l l i n t e s t i n e o f mi c e J B i o c h e m P h a r ma c o 1 2 0 0 6 7 2 8 1 0 4 2 1 0 5 0 Fa ng X Li u X Li u W e t a 1 Pha r ma c o ki n e t i c s of e n r o f l o x a c i n i n a l 1 o g y n o g e n e t i c s i l v e r c r u c i a n c a r p C a r a s s i n s a u r a t u s g i b e l i o I J J Ve t P h a r ma c o l T h e r 2 0 1 2 3 5 4 3 9 7 4 0 1 S ha f f e r CL Ryd e r TF Ve nka t a kr i s hna n K e t a 1 Bi o t r a n s f o r ma t i o n o f a n a l p h a 4 b e t a 2 n i c o t i n i c a c e t yl c ho l i ne r e c e pt o r p a r t i a l a go ni s t i n s pr a gu e da w l e y r a t s a nd t he d i s po s i t i on a l c ha r a c t e r i z a t i o n o f i t s N c a r b a mo y l g l u c u r o n i d e me t a b o l i t e J D r u g M e t a b Di s p o s 2 0 0 9 3 7 7 1 4 8 0 1 4 8 9 M i r f a z a e l i a n A M a hmo ud i a n M A s i mpl e pha r ma c oki ne t i c s s ubr ou t i n e f o r mo de l i n g do ubl e pe a k p h e n o me n o n J B i o p h a r m D r u g D i s p o s 2 0 0 6 2 7 3 11 9 1 2 4 Pl a s ma Do u b l e p e a k Ph e n o me n o n Fo l l o wi n g Or a l Ad m i ni s t r a t i o n W ANG Ya n YANG Gu o p i n g GUO Ch e n g x i a n PE I Qi Z HANG Ra n r a n H U ANG Lu Ph a r ma c e u t i c a l Co l l e g e o f Ce n t r a l S o u t h Un i v e r s i t y C h a n gs h a 4 1 0 0 1 3 Hu n a n Ch i n a Ph a r ma c e u t i c a l Pr e p a r a