多发性骨髓瘤治疗的患者管理.pptx

多发性骨髓瘤治疗的患者管理 邱录贵教授中国医学科学院血液病研究所 治疗方案的选择 根据收益 风险情况进行治疗药物选择 患者的监测 预防不良反应的措施根据不同患者并存疾病考虑获益性选择 年龄 骨病 肾功能 其他容易导致AE的因素 如糖尿病 关于药物不良反应的管理提高治疗耐受性的策略关于足程治疗的管理 目录 MM常用药物及不良反应 多发性骨髓瘤现状与进展 2010 人民军医出版社 M 2010 与新药相关的不良反应 AEs Adverseevents MM Multiplemyeloma 1 RichardsonPG etal Oncologist 2007 12 664 684 与新药相关的PN处理 DelforgeM etal LancetOncol 2010 11 1086 1095RichardsonP etal Leukemia2011 23Dec Epubaheadofprint 硼替佐米引起PN的特征 5个疗程之后 PN无显著增加 JPeripherNervSyst 2008 13 27 46 沙利度胺引起的PN 用药6个月后 PN风险增加 一项试验入组了75例RRMM患者 6个月时 PN发生率38 12个月时 PN发生率73 MileshkinL etal JClinOncol 2006 20 24 27 4507 4514 周围神经病变的定义 NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents Version3 0 Dec 2003 PN处理 1 对患者进行密切监测定期评估 每次用药前 治疗期间用特异性的问题积极询问患者相关的症状患者很少自己表述不适症状 这些症状很难描述在难以确定外周神经病等级时 选择高一级别 多发性骨髓瘤理论与实践 2011 上海科学技术出版社 M 2011 PN处理 2 用神经毒性评估工具对患者PN情况进行监测调查问卷提高了患者对PN症状的知晓率并且为追踪其变化提供了模板 ColsonK etal CancerNurs 2008 31 239 249 PN处理 3 延长给药间隔或调整给药剂量 VELCADE bortezomib forinjectioninvestigator sBrochureEdition15 一般患者的风险因素高血粘度存在静脉血栓栓塞的既往史或家族史其他风险因素肥胖 BMI 30 合并症 心脏病 慢性肾脏病 糖尿病 急性感染长期卧床骨髓瘤治疗相关的风险因素阿霉素大剂量地塞米松 480mg 联合化疗其他治疗相关风险因素红细胞刺激因子激素替代治疗 应用Thalidomide和Lenalidomide的MM患者静脉血栓栓塞风险评估 BMI Bodymassindex MM Multiplemyeloma VTE Venousthromboembolism PalumboA etal Leukemia 2008 22 414 423 免疫调节剂相关的静脉血栓栓塞风险管理方法 DVT Deepveinthrombosis IMiD Immunomodulatorydrug aLowerrateofthromboemboliceventsinpatientsreceivinglow vshigh dosedexamethasone E4A03trial 1 KnightR etal NEnglJMed 2006 354 2079 2080 2 ZonderJA etal Blood 2006 108 403 3 RajkumarSV etal ASCO2006 Abstract7517 4 RajkumarSV etal ASH2007 Abstract74 血栓栓塞并发症的处理 对应用IMID患者血栓并发症的预防 ASCO指南及专家推荐1 4VTE风险因素 1级给予阿司匹林VTE风险因素 2级给予低分子肝素联用大剂量地塞米松或阿霉素的患者给予低分子肝素全量的华法林 可作为低分子肝素的替代 但目前数据有限随机研究 在接受Thalidomide治疗患者中这3种预防性用药的血栓事件发生率无明显差异5低分子肝素和阿司匹林预防用药减少了Lenalidomide发生血栓事件的风险6 1 PalumboA etal Leukemia 2008 22 414 423 2 LymanGH etal JClinOncol 2007 25 5490 5505 3 4 PalumboA etal AnnHematol 2010 89 803 811 5 CavoM etal ASH2008 Abstract3017 6 CavalloF etal ASH2010 Abstract1092 骨髓抑制 血小板减少 剂量调整方法 Lenalidomide1 血小板 3万 停止治疗 血小板恢复至3万以上 起始剂量15mg d 下一次血小板下降至3万以下停止治疗 再次开始剂量较前次剂量减少5mg直至血小板恢复至3万以上Bortezomib2 4 短暂性的血小板减少 1 3级 全量使用 必要时血小板输注 3 4级 暂时停用直至恢复 重新使用时减量25 1 Revlimid packageinsert Summit NJ CelgeneCorporation 2010 2 Velcade packageinsert Cambridge MA MillenniumPharmaceuticals Inc 2011 3 ColsonK etal ClinJOncolNurs 2004 8 473 480 4 LonialS etal Blood 2005 106 3777 3784 TotalincludesthenumberofpatientswithatleastoneSPM PatientswhoexperiencedmorethanoneSPM eg 2typesofSPM ormorethanoneepisodeofSPMarecountedonceineachSPMcategoryandonceinthetotal 来那度胺治疗初治MM患者继发肿瘤 SPM 的发生 双磷酸盐治疗所致下颌骨坏死 内科及口腔科的协作非手术治疗以避免对颌骨进一步损伤尽量小的清创手术局部保护措施 保护暴露的骨和组织 抗生素治疗停止高活性双膦酸盐治疗 权衡受益和风险后决定 不建议高压吸氧不建议活检 除非怀疑肿瘤转移 JournalofOncologyPracticeJan 2006 ASCOPublication 其他主要不良反应事件 胃肠道反应 腹泻等 肿瘤溶解综合征 TLS 带状疱疹 正在接受硼替佐米联用或不联用糖皮质激素治疗的MM患者 可以考虑预防性应用抗病毒药物以减少带状疱疹发生 关于药物不良反应的管理提高治疗耐受性的策略关于足程治疗的管理 目录 提高治疗耐受性的策略 调整用药方法 调整用药频率 调整用药剂量改变给药途径 硼替佐米灵活的给药方法和给药剂量 VMP 期相关临床研究汇总 30weeks 4x6weekcycles 4x42d Bortezomib d1 4 8 11 22 25 29 32ineachcycle twice weekly 5x6weekcycles 5x42d Bortezomib d1 8 22 29ineachcycleonce weekly 24weeks VMP VISTA1 3 1 SanMigueletal NEJM2008 359 906 17 2 SanMigueletal NEJM2008 359 906 Suppl App 3 Mateosetal JClinOnco 2010 28 2259 66 4 Palumboetal JClinOncol2010 28 5101 9 5 bringhenSetal Blood2010 116 4745 53 6 mateosetal LcncetOncol 2010 11 934 41 硼替佐米一周一次的累积给药量与一周两次相同 Estimatedwithaveragepatient1 7m2 1 SanMigueletal NEJM2008 359 906 17 2 SanMigueletal NEJM2008 359 906 Suppl App 3 Mateosetal JClinOnco 2010 28 2259 66 4 Palumboetal JClinOncol2010 28 5101 9 5 bringhenSetal Blood2010 116 4745 53 6 mateosetal LcncetOncol 2010 11 934 41 硼替佐米一周一次疗效相当但耐受性改善 1 SanMigueletal NEJM2008 359 906 9172 SanMigueletal NEJM2008 359 906 Suppl App 3 Mateosetal JClinOncol2010 28 2259 22664 Palumboetal JClinOncol2010 28 5101 5109 5 Bringhenetal Blood2010 116 4745 47536 Mateosetal LancetOncol2010 11 934 9417 Mateosetal Haematologica2011 96 s1 S81 AbstractP 175 posterpresentationatIMW2011 DiscontinuationsduetoSAEs 3 discontinuedVMP 11 selectivelydiscontinuedbortezomibduetoPN 血研所使用万珂一周一次的临床经验 54例患者随机分为两组 1 3mg m2 n 26 或1 0mg m2 n 28 2个疗程时疾病进展或4个疗程时疾病稳定的患者 可以加上地塞米松治疗 中位既往3线治疗失败 48 接受过SCT 21天为1个疗程 第1 4 8和11天给药 休息10天 最多应用8疗程总缓解率由独立评估委员会判定 采用Blad 等制定的EBMT判定标准 期 CREST试验 试验设计 疗效对比 1 3mg m2组的疗效明显优于1 0mg m2组 Jagannathetal BritishJournalofHaematology2004 127 165 172 JagannathASH2007 abstract 2717 两个剂量组的安全性对比 Jagannathetal BritishJournalofHaematology2004 127 165 172 期 CREST试验 基于硼替佐米为基础的治疗方案硼替佐米灵活给药 小结 对于高龄或严重合并症不适合做移植的初治患者 一周一次 1 3mg m2 的给药方法 在不影响疗效的前提下 提高了患者治疗耐受性 一周一次 1 3mg m2 的方法提高了患者的治疗疗程数 使患者用药总量达到VISTA研究的总量对于复发难治的MM患者 推荐初始给药方法为一周两次 1 3mg m2 若患者无法耐受 可调整给药方法为一周一次 1 3mg m2 同时延长疗程 保证给药总量 期前瞻性的随机国际研究 MMY 3021 在复发的多发性骨髓瘤患者中比较硼替佐米皮下和静脉给药方式的疗效和安全性PhilippeMoreau 1HalynaPylypenko 2SebastianGrosicki 3EvgeniyKaramanesht 4XavierLeleu 5MariaGrishunina 6GrigoriyRekhtman 7ZvenyslavaMasliak 8TadeuszRobak 9AnnaShubina 10Jean PaulFermand 11MartinKropff 12JamesCavet 13Dixie LeeEsseltine 14HuaibaoFeng 15DonnaSkee 15HelgivandeVelde 16WilliamDeraedt 16Jean LucHarousseau17 1University Hospital Nantes France 2CherkassyRegionalOncologyDispensary Cherkassy Ukraine 3OddzialHematologicznyZSM Chorzow Poland 4KievBMTCenter Kiev Ukraine 5HopitalHuriez CHRU Lille France 6NizhniyNovgorodRegionClinicalHospital NizhniyNovgorod Russia 7KhmelnitskiyRegionalHospital Khmelnitskiy Ukraine 8SIInstituteofBloodPathologyandTransfusionMedicineUAMS Lviv Ukraine 9MedicalUniversityofLodz Lodz Poland 10S P BotkinMoscowCityClinicalHospital Moscow Russia 11HopitalSaint Louis Paris France 12UniversityofM nster M nster Germany 13TheChristieNHSFoundationTrust Manchester UK 14MillenniumPharmaceuticalsInc Cambridge MA USA 15Johnson17CentreRen Gauducheau Nantes StHerblain FranceMoreauetal LancetOncol2011 MMY 3021研究结果 反应率 静脉 n 73 皮下 n 145 首要研究终点 4疗程后反应率 单独使用硼替佐米 ORRCR nCR VGPR 42 8 14 16 42 6 12 17 8个疗程后的反应率 硼替佐米 地塞米松 ORRCR nCR VGPR 52 12 22 25 52 10 20 25 硼替佐米静脉和皮下给药方案得到了类似的疗效 Moreauetal LancetOncol2011 Epubaheadofprint n 4notevaluableforresponse n 3inSCgroup n 1inIVgroup MMY 3021研究结果 反应时间 缓解时间 PFS 静脉 皮下 p 中位反应时间 月 达到最大疗效时间 月 中位缓解时间 月 1 41 58 7 1 41 69 7 TTP至疾病进展时间 月 PFS无病生存期 月 1年生存率 9 48 076 7 10 410 272 6 0 3870 2950 504 硼替佐米静脉和皮下给药方案得到了类似的疗效 MoreauP etal LancetOncol 2011 Epubaheadofprint 反应患者 MMY 3021研究 不良反应 静脉 n 74 皮下 n 147 不良反应 99 95 AEs 3级 70 57 治疗相关的AE 3级 55 39 因AEs导致的硼替佐米减量 43 31 因AEs导致的停药 27 22 Moreauetal LancetOncol2011 Epubaheadofprint 静脉 n 74 皮下 n 147 P PN事件 53 38 0 044 2级 3级 4116 246 0 0120 026 出现PN的时间 月 4 4 NE 首次出现PN的累积剂量 mg m2 25 1 41 0 PN风险因素 PN基线1级基础糖尿病之前接受过损伤神经的药物治疗 281185 231386 P valuesbasedon2 sidedFisher sexacttest 皮下给药中各级周围神经病变 2级 3级PN事件都显著降低 Moreauetal LancetOncol2011 Epubaheadofprint MMY 3021研究 不良反应 血研所关于万珂皮下给药的体会 关于药物不良反应的管理提高治疗耐受性的策略关于足程治疗的管理 目录 使用以硼替佐米为基础方案的疗程数 缓解的深度与长期疗效密切相关 MR 微小缓解 PR 部分缓解 VGPR 非常好的部分缓解 nCR 接近完全缓解 CR 完全缓解 sCR 严格意义的完全缓解 Molecular FlowCR 分子学上的完全缓解 NiesvizkyR etal BrJHaematol 2008 143 1 46 53 Harousseauetal Blood2009 114 15 3139 46Chanan Khanetal JClinOncol2010 28 15 2612 24 初始治疗 疾病进展 时间 VISTA 硼替佐米足程治疗 24周 能使更多患者获得最大疗效 84