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中药化学 西北农林科技大学生命科学学院药用植物教研室聂小妮 Namecard 聂小妮西北农林科技大学生命科学学院niexiaoni QQ 371119302 课程简介 课程定位 本课程是中药及其相关专业的一门专业基础课或专业课 它是在学习了有机 分析 药植等课程的基础上学习的 它又为学习药分 药理 生药 药剂 炮制等课程提供理论基础 中药化学是研究中药中化学成分的结构 理化性质 提取分离 结构测定及生合成等方面的理论知识与实践技能的应用科学 从微观上逐渐挖掘中药的化学成分与中药基本特性之间的相关性 课程简介 学习主线 定义 结构特征 理化性质 提取 分离方法 检识 结构测定 课程简介 课程简介教学内容及学时安排 第一章绪论 2 第二章中药化学成分的一般研究方法 6 第三章糖和苷类 6 第四章醌类 6 第五章苯丙素类 6 第六章黄酮类 8 第七章萜类和挥发油 6 第八章生物碱类 8 学时总计48 主要参考书目 1肖崇厚等中药化学上海 上海科学技术出版社 20072姚新生等天然药物化学北京 人民卫生出版社 20013陆蕴如等中药化学北京 学苑出版社 19954徐任生等天然产物化学北京 科学出版社 19975姚新生等有机化合物波谱解析北京 中国医药科技出版社 19976于德泉 杨峻山分析化学手册第七分册 核磁共振波谱分析北京 化学工业出版社 1999 第一章绪论 教学内容 1 1中药化学的概念 研究对象和任务 1 2中药化学在中医药现代化和中药产业化中的作用 1 3中药及天然药物的有效成分研究概况与发展趋势 第一章绪论 1 1 1概念 中药化学 Thechemistryoftraditionalchinesemedicine中药化学是一门结合中医药基本理论和临床用药经验 主要运用化学的理论和方法及其它现代科学理论和技术等研究中药化学成分的学科 中药化学的学科性质 第一章绪论 相关词汇和定义 了解 理解 区分 天然药物化学 themedicinalchemistryofnaturalproduct天然药物化学是运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分的一门学科 其研究内容包括各种天然药物化学成分和活性成分的结构特点 理化性质 提取分离方法及结构鉴定等知识 还包括主要化学成分的生物合成途径等内容 天然药物又称中草药 具有我国自己的特点 与中医共同构成了中国民族文化的瑰宝 是中华民族五千年以来繁衍昌盛的一个重要因素 也是全人类的宝贵遗产 1 1 1概念 植物化学Phytochemistry 运用有机化学的知识与方法 对植物的化学成分 主要是具有生理活性的植物次生代谢产物进提取分离 结构鉴定 化学合成与改造 揭示植物次生代谢产物的生物合成 分布 功能与用途 1 1 1概念 中药 chinesetraditionalmedicine 依据中医学理论和临床经验应用于医疗保健的药物 包括中药材和中成药 草药 herbalmedicine 指中医用以治病或地区性口碑相传的民间药 其中也有本草记载的药物 中草药 chineseherbalmedicine 在中国 天然药物资源主要是中草药 其主要来源于植物 如种子植物人参 大枣 真菌类植物灵芝 动物 如地龙 蚯蚓 牛黄等 矿物 如石膏等 并以植物来源为主 牛黄 牛的胆结石 1 1 1概念 生药 crudedrug 一般指取自生物的药物 兼有生货原药之意 如采用药用植物的全草或部分 分泌物或渗出物或药用动物的全体或部分 分泌物经一定方式的简单加工而得 实际指中药材 在国外生药一般不包括矿物药 但我国包含有矿物药 天然药物 naturaldrug 广义上讲 中药材 草药或生药都是得自自然界的天然药物 1 1 1概念 第一章绪论 1 1 2研究对象和任务研究对象 本学科主要学习和研究中药 特别是植物来源中药的化学成分 中药防治疾病的物质基础 化学成分 任务 中药化学主要研究中药中的化学成分和有效成分的化学结构 物理化学性质 提取 分离 检识和结构鉴定方法 其次是生物合成途径和必要的化学结构的修饰或改造 以及构效关系等 1 1 2研究对象和任务 有效成分和无效成分的关系 二者的划分也是相对的 一方面 随着科学的发展和人们对客观世界认识的提高 一些过去被认为是无效成分的化合物 如某些多糖 多肽 蛋白质和油脂类成分等 现已发现它们具有新的生物活性或药效 另外 一些中药中的化学成分本身不具有生物活性 也不能起防病治病的作用 但是 它们受采收 加工 炮制或制剂过程中一些条件的影响而产生的次生产物 或它们口服后经人体胃肠道内的消化液或细菌等的作用后产生的代谢产物 以及它们以原型的形式被吸收进入血液或被直接注射进入血液后在血液中产生的代谢产物却具有防病治病的作用 这些化学成分无疑也应被视为有效成分 另一方面 某些过去被认为是有效成分的化合物 经研究证明是无效的 如麝香的抗炎有效成分 近年来的实验证实是其所含的多肽而不是过去认为的麝香酮等 关于中药化学成分的复杂性 中药中的化学成分是十分复杂的 某一种中药可能含有几种类型的成分 而每一个类型又可能含有少则几种 多则十几种 几十种化学成分 一种中药如此 复方中药就更复杂了 由于生源途径的关系 一种中药中往往存在母核相同 取代基不同的同一类型成分 也有不同类型的成分 例如 中药人参中就含有20余种三萜皂苷类成分 其都有相同或类似的母体 同时人参中又有黄酮类 多糖及挥发油等类成分 中药中成分的复杂性及多种中药的配伍应用 即构成了中药功效的多样性 是中药常具有多方面功效或多种药理作用的物质基础 举例 大黄中的5种蒽醌苷元成分 苷元名称R1R2大黄酸 COOHH大黄素 CH3 OH芦荟大黄素 CH2OHH大黄素甲醚 CH3 OCH3大黄酚 CH3H 单体monomer 能与同种或他种分子聚合的小分子的统称 是能起聚合反应或缩聚反应等而成高分子化合物的简单化合物 是合成聚合物所用的 低分子的原料 一般是不饱和的 环状的或含有两个或多个官能团的低分子化合物 例如氯乙烯CH2 CHCl单体能起聚合反应而成聚氯乙烯 已内酰胺单体能经聚合反应而成聚已内酰胺 如乙烯 丙烯 氯乙烯 苯乙烯等是合成聚丙烯 聚乙烯 聚氯乙烯和聚苯乙烯的单体 亦是构成这四种高分子化合物的结构单元 混合物mixture 混合物是由两种或多种物质 由两种及两种以上纯物质 单质或化合物 混合而成的 无固定组成和性质 而其中的每种单质或化合物都保留着各自原有的性质 混合物可以用物理方法将所含物质加以分离 没有经化学合成而组成 如 含有氧 氮 稀有气体 二氧化碳等多种气体的空气 含有各种有机物的石油 原油 天然水 溶液 泥水 牛奶 合金 石灰燃料 煤 石油 天然气 石灰石 第一章绪论 1 2中药化学在中医药现代化和中药产业化中的意义和作用1 阐明中药的药效物质基础 探索中药防治疾病的原理2 促进中药药效理论研究的深入3 阐明中药复方配伍的原理4 阐明中药炮制的原理5 改进中药制剂剂型 提高药物质量和临床疗效6 建立和完善中药材和中成药的质量标准7 研制开发新药 扩大药源 在中医药现代化中的作用 阐明药效的物质基础探索防治疾病的原理如麻黄 人参 阐明炮制原理如何首乌 延胡索 黄芩 促进药效理论研究如辛味药 行气药如麻黄 阐明配伍原理如溶解度柴胡与人参甘草与甘遂 1 阐明中药的药效物质基础 探索中药防治疾病的原理通过对中药进行有效成分的研究 不仅可以阐明中药产生功效的究竟为何物物质 也为探索中药防治疾病的原理提供了前提和物质基础 如 现代研究证明 麻黄中的挥发油成分 松油醇是其发汗散寒的有效成分 其平喘的有效成分是麻黄碱和去甲麻黄碱 而利水的有效成分则是伪麻黄碱 麻黄入肺 膀胱经 松油醇发汗散寒 麻黄碱和去甲麻黄碱平喘解痉作用 伪麻黄碱利水升压 利尿 肺 膀胱 2 促进中药药效理论研究的深入如对于中药的化学成分与中药药性之间的关系的探讨 研究发现 温热药附子 吴茱萸 细辛 丁香等都含有消旋去甲乌药碱 此成分为 受体激动剂 具有加强心肌收缩力 加快心率 促进脂肪 糖代谢等一系列作用 这些作用与热性药的药性基本一致 故推测去甲乌药碱可能是 热性 中药的物质基础 3 阐明中药复方配伍的原理中药配伍中可能存在着一种中药有效成分与它种中药有效成分在药理作用方面的相互作用 也可能存在着一种中药有效成分与它种中药有效成分之间产生物理的或化学的相互作用 一般来说 后者常发生在中药方剂的煎煮或其它剂型制备过程中 从而使方剂中的有效成分无论在质的方面 还是在量的方面都与单味药有所改变 生脉散为中医古典精方 古代医家用于抢救热伤元气 脉微欲绝等危重病人 经研究 其三味药单用均不如复方 以红参 麦冬 五味子 1 3 1 5 水煎 发现生成一种新物质 经结构测定为5 羟甲基糠醛 5 HMF 该物质三味药中只有五味子少量含有 药效试验表明5 HMF具有抗心肌缺血作用 可代表生脉散的疗效 中药配伍十八反 在宋代时期 古人就把重要的配伍禁忌药物具体加以总结 即 十八反 十九畏 全文如下 十八反 甘草反甘遂 大戟 海藻 莞花 乌头反贝母 瓜蒌 半夏 白蔹 白芨 藜芦反人参 沙参 丹参 玄参 细辛 芍药 十九畏 硫黄畏朴硝 水银畏砒霜 狼毒畏密陀僧 巴豆畏牵牛 丁香畏郁金 川乌 草乌畏犀角 牙硝畏三棱 官桂畏石脂 人参畏五灵脂 1 首 十八反十九畏 歌诀是古人在实践中逐渐总结出的其性味功能的相反畏恶 从而在很大程度上保证了在用药上的安全 在中医界早已深入人心 直到今天也一直被大多数中医药工作者当作临床使用禁忌 4 阐明中药炮制的原理研究重要中药炮制前后化学成分或有效成分的变化 将有助于阐明中药炮制的原理 改进传统的炮制方法 制定控制炮制品的质量标准 丰富中药炮制的内容 如对于黄芩炮制的研究 黄芩有浸 烫 煮 蒸等炮制方法 过去南方认为 黄芩有小毒 必须用冷水浸泡至色变绿去毒后 再切成饮片 叫淡黄芩 而北方则认为 黄芩遇冷水变绿影响质量 必须用热水煮后切成饮片 以色黄为佳 经中药化学的研究表明 黄芩在冷水浸泡过程中 其有效成分黄芩苷可被药材中的酶水解成黄芩素 后者不稳定易氧化成醌类化合物而显绿色 黄芩苷黄芩素 黄色 醌类 绿色 可见用冷水浸泡的方法炮制 使有效成分损失导致抑菌活性降低 而用烫 煮 蒸等方法炮制时 由于高温破坏了酶的活性 使黄芩苷免遭水解 故抑菌活性较强 且药材软化易切片 因此 认为黄芩应以北方的蒸或用沸水略煮的方法进行炮制 5 改进中药制剂剂型 提高药物质量和临床疗效为了研制开发出高效 优质 安全 稳定的 三效 高效 速效 长效 三小 剂量小 毒性小 副作用小 三便 贮存 携带 服用方便 的新型中药 中药化学在中药制剂的研制中 起着十分重要的作用 6 建立和完善中药材和中成药的质量标准为了更好地控制中药的质量 在严格按照中药材栽培质量管理规范 GAP 的要求进行中药材栽培 生产 以及严格按照药品生产质量管理规范 GMP 的要求进行中药制剂生产的同时 现在越来越多地应用中药化学的检识反应 鉴别方法 各种色谱法以及各种波谱法对中药材及其制剂进行定性鉴别和含量测定 并尽可能对其生产的全过程进行监控 在中药材和中成药的质量控制中 如果能确定其有效成分 则应以其有效成分为指标 建立定性鉴别和含量测定的方法 以此来控制质量 如果其有效成分还不清楚时 可以采用该主要化学成分或标志性化学成分为指标进行 7 研制开发新药 扩大药源1 中药化学在中药新药研制中的作用2 中药化学在扩大药源 寻找中药代用品中的作用 在中药产业化中的作用 大约60 的世界人口依赖草药和天然药物来治疗疾病 从1983 1994年间生产上市的520种新药中 39 是天然产物或者衍生自天然产物 其中天然产物约占20 而天然产物的衍生物约占80 尤其60 80 的抗菌和抗癌药来自天然产物 第一章绪论 1 3中药化学成分研究概况及发展趋势 1 3 1历史 中国 公元12世纪 使用大麦发芽制造饴糖 晋代葛洪 丹砂烧之成水银 积变又还成丹砂 明代李时珍 本草纲目 中记述五倍子 看药上长起长霜 药则已成 长霜即为没食子酸结晶 另外还记述了升华法制备纯化樟脑的过程 古代我国处于世界领先地位 近代至新中国成立之前 我国中医药发展几乎停滞 直到20世纪70年代以后才有较大发展 欧洲 18世纪 1769年 瑞典药师 化学家将酒石制得了酒石酸 揭开了序幕 1804和1806年 法国 德国药师分别自鸦片中分离出了吗啡 开创了现代有效成分提取分离的历史 吗啡自1804年被分离出来 1925年阐明结构到1952年合成成功 历经近150年 随着科学技术的发展 从分离到结构鉴定和人工合成越来越快速 如生物碱利血平1952年从蛇根草中分离出来 确定结构到1956年合成成功 只用了几年时间 日本 近几十年发展迅速 对众多常用中药的化学成分进行了较深入的研究 取得了一大批领先成果 如人参 黄芪 葛根 芍药 柴胡等 1 3 2中药化学研究概况 建国以来我国从中药或天然药物中研制开发的新药有40余种 例如青蒿素 川芎嗪 靛玉红等 我国作过比较深入的化学成分或药学研究的中药有200余种 有200余种有效成分被制成500余种制剂已用于临床 分离出的有效成分种类以生物碱 二萜 三萜 黄酮类居多 20年代 我国开始研究麻黄碱 左旋麻黄碱 使麻黄碱成为世界性常用药物 麻黄碱具有兴奋中枢 收缩血管 增强汗腺 唾液腺分泌 缓解平滑肌痉挛等作用 是麻黄平喘的主要成分 30年代 发现了延胡索乙素 消旋四氢巴马丁 汉防己甲素 粉防己碱 汉防己乙素 防己诺林碱 均有镇痛作用 40年代 陆续生产了麻黄碱 芦丁 洋地黄毒苷 咖啡因 小檗碱 山道年 狄戈辛 西地兰 阿托品 长春新碱等 70年代以后羟基喜树碱 抗癌高三尖杉酯碱 抗白血病天花粉蛋白 引产青蒿素 蒿甲醚 双氢青蒿素 抗疟 1 3 3中药化学研究的发展趋势 1 更注重以活性为指标追踪有效成分的分离 我国尤为重视建立符合中医药理论的活性指标 更能体现中医药特色 举例 中药指纹图谱 系统性和模糊性 2 从单味药研究向中药复方研究发展 3 更注重多学科的密切配合 如药理学 药代动力学 分子生物学等 吸收新技术 新方法并结合中医药理论和传统经验 4 对海洋生物的研究是中药化学研究的又一新热点 中药复方是在中医理论指导下2味或2味以上药物配伍组成的药物群 它的作用是多靶点的相互协调 这与目前利用组合化学库 以生物靶分子为模型进行筛选新药的研究相吻合 目前 对中药复方有效成分的研究方法有两种 一是将化学成分分离和药理活性测试分阶段交替进行 另一是以简单 灵敏 可靠的活性测试方法为向导 紧密结合已建立的能够确切反映复方疗效的动物模型 对分离的每一个部位进行活性定量评估 追踪活性部位 从而分离鉴定出活性成分 新方法 直接研究血液中的有效成分 观测含药血清的活性 作用器官 作用靶点 并且采用现代色谱和光谱技术 对含药血清进行化学成分的提取 分离和结构鉴定 建立中药提取物 药物胃肠代谢物 含药血清 药物肝脏代谢物等化学成分的指纹图谱 采用计算机处理 阐明活性成分的来源和代谢途径 为中药的临床应用和新药开发提供科学依据 新技术 1 膜分离技术 MST 膜分离过程的实质是物质被透过或被截留的过程 近似于筛分过程 依据滤膜孔径的大小而达到分离的目的 故可按分离粒子或分子的大小予以分类 他的优点是具有生物膜浓缩富集的功能 无污染 可以部分取代传统的过滤 吸附 萃取等 单用效果有限 需配合使用 2 低压 中压柱层析 LPLC MPLC 根据HPLC的基本原理设计 填充剂颗粒直径介于经典柱层析与HPLC柱层析之间