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第十七章包合物的制备技术 一 包合物概念包合技术系指一种分子被包藏于另一种分子的空穴结构内 形成包合物 inclusioncompound 的技术 包合物由主分子和客分子两种组分组成 具有包合作用的外层分子称为主分子 hostmolecule 被包合到主分子空间中的小分子物质 称为客分子 guestmolecule或enclosedmolecule 2 二 包合物的分类 主分子具有较大的空穴结构 足以将客分子容纳在内 包合物的形成取决于主分子和客分子的主体结构和二者极性 被包合的有机药物应符合下列条件之一 药物分子的原子数大于5 如具有稠环 稠环数应小于5 药物的分子量在100 400之间 水中溶解度小于10g L 熔点低于250 无机药物大多不宜用环糊精包合 一 包合物的结构和性质分类1 多分子包合 一主多客2 单分子包合 一主一客3 大分子包合 一多孔大主 蛋白 纤维素 沸石 葡萄糖凝胶 二 包合物的几何形状分类 根据主分子形成空穴的几何形状又分为管形包合物 笼形包合物 层状包合物 包合物的稳定性主要取决于两组份间的VanderWaals力 包合过程是物理过程而不是化学反应 应用包合技术研制药物的新剂型和新品种 近年来有不少报道 如难溶性药物前列腺素E2经包合后溶解度大大提高 并可制成注射用粉末 盐酸雷尼替丁具有不良臭味 制成包合物加以改善 可提高病人用药的顺应性 陈皮挥发油制成包合物后 可粉末化且可防止挥发 将诺氟沙星制成 环糊精包合物胶囊后 起效快 相对生物利用度提高到141 6 用研磨法制得维A酸 环糊精包合物后 其稳定性明显提高 副作用明显降低 异山梨醇酯 二甲基 环糊精包合物片剂的血药水平可维持相当长时间 具有明显的缓释性 目前国内利用包合技术生产上市的产品有碘口含片 吡罗昔康片 螺内酯片以及可减小舌部麻木副作用的磷酸苯丙哌林片等 一 环糊精结构和性质1 环糊精环糊精 Cyclodextrin CD 系指淀粉经酶解环合后得到的由6 12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物 常见的环糊精是有6 7 8个葡萄糖分子通过 1 4糖苷键连接而成 分别称为 CD CD CD 第二节环糊精及其衍生物 环糊精为水溶性的非还原性白色结晶性粉末 结构为中空圆筒形 孔穴的开口处呈亲水性 空穴的内部呈疏水性 对酸不太稳定 易发生酸解而破坏圆筒形结构 CYD环状构型 这些性质对 CD包合物的制备提供了有利条件 三种环糊精的空洞内径及物理性质有很大差别 以 CD的空洞大小为适中 水中溶解度最小 最易从水中析出结晶 随着水中温度升高溶解度增大 如水中含20 乙醇 常温下溶解度可增至5 5 CYD衍生物更有利于容纳客分子 并可改善CYD的某些性质 一 水溶性环糊精衍生物 常用的有葡萄糖衍生物 羟丙基衍生物 甲基衍生物等 二 疏水性环糊精衍生物 常用的有 CYD分子中羟基的H被乙基取代的衍生物 取代程度愈高 产物在水中的溶解度愈低 二 环糊精衍射物及特点 可提高难溶性药物的溶解度 促进药物的吸收 常用做水溶性药物的包合材料 以降低水溶性药物的溶解度 使其具有缓释性 9 药物作为客分子经包合后 1 增大溶解度 2 提高稳定性 液体药物可粉末化 可防止挥发性成分挥发 3 掩盖药物的不良气味或味道 降低药物的刺激性与毒副作用等 4 提高药物的生物利用度 5 调节释放速率 二 CD包合物在药剂中的应用 第三节 包合物的制备方法 饱和水溶液法研磨法冷冻干燥法喷雾干燥法 一 确定包合目的 分析形成包合物的可能性二 选择包合材料三 选择包合方法 一 饱和水溶液法将CYD配成饱和水溶液 加入药物 难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解 混合30min以上 使药物与CYD形成包合物后析出 且可定量地将包合物分离出来 在水中溶解度大的药物 其包合物仍可部分溶解于溶液中 此时可加入某些有机溶剂 以促使包合物析出 将析出的包合物过滤 根据药物的性质 选用适当的溶剂洗净 干燥即得 此法亦可称为重结晶法或共沉淀法 二 研磨法取 CYD加入2 5倍量的水混合 研匀 加入药物 难溶性药物应先溶于有机溶剂中 充分研磨成糊状物 低温干燥后 再用适宜的有机溶剂洗净 干燥即得 例如维A酸 CYD包合物的制备 维A酸易受氧化 制成包合物可提高稳定性 维A酸与 CYD按1 5摩尔比称量 将 CYD于50 水浴中用适量蒸馏水研成糊状 维A酸用适量乙醚溶解加入上述糊状液中 充分研磨 挥去乙醚后糊状物成半固体物 将此物置于遮光的干燥器中进行减压干燥数日 即得 13 三 超声波法 先将客分子药物加入到CD饱和溶液中溶解 混合后立即超声 采用适当的强度和时间 四 冷冻干燥法此法适用于制成包合物后易溶于水 且在干燥过程中易分解 变色的药物 所得成品疏松 溶解度好 可制成注射用粉末 例如易被氧化的盐酸异丙嗪 PMH 可用此法制成 CYD包合物 将PMH与 CYD按1 1摩尔比称量 CYD用60 C以上的热水溶解 加入PMH搅拌0 5h 冰箱冷冻过夜再冷冻干燥 用氯仿洗去未包入的PMH 最后除去残留氯仿 得白色包合物粉末 内含PMH28 1 2 1 包合率为95 64 经影响因素试验 如光照 高温 高湿度 稳定性均比原药PMH提高 经加速试验 37 C RH75 2个月时原药外观 含量 降解产物均不合格 而包合物3个月上述指标均合格 说明稳定性提高 五 喷雾干燥法此法适用于难溶性 疏水性药物 如用喷雾干燥法制得的地西泮与 环糊精包合物 增加了地西泮的溶解度 提高了其生物利用度 如对易溶于水的包合物 干燥过程中易分解 变色的药物用冷冻干燥法制得 其产品疏松 溶解度好 可制成注射用粉针 喷雾干燥法适用于难溶性或疏水性药物 易溶于水的药物 遇热后性质又较稳定的药物 喷雾干燥的温度相对高 受热时间短 产率高 制得的包合物可增加药物溶解度 提高生物利用度 此外 还有超声法等 上述几种方法适用的条件不一样 包合率与溶解度等也不相同 16 1 药物的极性或缔合作用的影响由于CYD空穴内为疏水区 疏水区或非解离型药物易进入而被包合 形成的包合物溶解度较小 极性药物可嵌在空穴口的亲水区 形成的包合物溶解度大 自身可缔合的药物 往往先发生解缔合 然后再进入CYD空穴内 2 包合作用竞争性的影响包合物在水溶液中与药物呈平衡状态 如加入其他药物或有机溶剂 可将原包合物中的药物取代出来 17 1 对主客分子的大小有机药物应符合下列条件之一 药物分子的原子数大于5 如具有稠环 稠环数应小于5 药物的分子量在100 400之间 水中溶解度小于10g L 熔点低于250 无机药物大多不宜用CYD包合 2 客分子的极性由于CYD空穴内为疏水区 非极性脂溶性药物易进入而被包合 形成的包合物溶解度较小 极性药物可嵌在空穴口的亲水区 自身可缔合的药物 往往先发生解缔合 然后再嵌入CYD空穴内 包合物在水溶液中与药物呈平衡状态 如加入其它药物或有机溶剂 可将原包合物中的药物取代出来 一 主客分子的结构和性质 第三节包合作用的影响因素 18 二 主客分子的比例单分子包合物在水中溶解时 整个包合物被水分子包围使溶剂化较完全 形成稳定的单分子包合物 大多数CYD与药物可以达到摩尔比1 1包合 若CYD用量少 药物包合不完全 若CYD用量偏多 包合物的含药量低 三 包合方法 四 包合工艺条件 19 第四节包合物的质量评价 一 包合物的质量评价1 包合率2 收率3 包合物含量4 稳定性Ka 包合物的含量 包合物中药物量 g 包合物量 g 100 药物包封率 包合物中药物量 g 药物投药总量 g 100 包合物收率 包合物实际量 g 环糊精量 g 药物量 g 100 五 包合物的验证 药物与CYD是否形成包合物 可根据包合物的性质和结构状态 采用下述方法进行验证 必要时可同时用几种方法 X射线衍色法 红外光谱法 核磁共振法 荧光光度法 圆二色谱法 热分析法 薄层色谱法 紫外分光光度法 溶出速率法 21 1 溶出度法溶出度法不仅用于包合物的生成 也可以证实或评价形成包合物的增溶效果 其方法是通过绘制溶解度曲线进行判断 因难溶性药物包合溶解度增大 通过测定药物在不同浓度的环糊精溶液中的溶解度 绘制溶解度曲线 以药物浓度为纵坐标 环糊精浓度为横坐标作相溶解度图 从曲线上判断是否生成包合物 22 2 红外光谱法红外光谱法是比较药物包合前后在红外区吸收的特征 根据吸收峰的变化情况 确认吸收峰的降低 位移或消失 由此证明药物与环糊精产生的包合作用 并可确定包合物的结构 分别作药物 环糊精 二者机械混合物和包合物的红外吸收光谱 并进行比较 该法主要用于含羰基药物的包合物检测 3 X射线衍射法X射线衍射法是一种鉴定晶体化合物的常用技术 各晶体物质在相同的角度处具有不同的晶面间距 从而显示衍射峰 用X射线衍射法作药物 环糊精 机械混合物和包合物粉末的X射线衍射谱 如萘普生的包合物物相鉴定中 混合物显示了萘普生和 CD衍射谱重叠 表明混合物为两者机械混合 而包合物的衍射峰很少 强度小 而且宽 表示包合物是无定形状态 该包合物已形成新的衍射图形 证明包合物形成 如图18 11所示 图18 11NAP及其与 CD的包合物等的粉末X射线谱1 NAP2 CD3 机械混合物4 包合物 3 核磁共振谱法核磁共振谱法可从核磁共振谱上碳原子的化学位移大小 推断包合物的形成 可根据药物的化学结构有选择性地采用碳谱和氢谱 一般对含有芳香环的药物 可采用1HNMR技术 而对于不含有芳香环的药物可采用13CNMR技术 四 荧光光谱法荧光光谱法是比较药物与包合物的荧光光谱 从曲线与吸收峰的位置和高度来判断是否形成包合物 例如盐酸氯丙咪嗪与 CD和DM CD的包合物的荧光光谱如图18 12所示 盐酸氯丙咪嗪和环糊精形成包合物后 在350nm附近的荧光强度明显增加 图18 12CIP CD体系的荧光光谱1 CIP2 CIP CD3 CIP DM CD 五 圆二色谱法平面偏振光通过光学活性物质时 除圆偏振光发生旋转外 还发生偏振光被吸收的现象 导致左右旋转圆偏振光的能量不同 振幅也不同 此现象为圆二色性 由于左右旋转圆偏振光的振幅不同 合成后沿椭圆轨迹运动 成为椭圆偏振光 若在不同波长测定圆二色性物质的旋光度 或椭圆率Q 并以旋光度或椭圆率为纵坐标 波长为横坐标作图 若得具有峰尖和峰谷的曲线 称为cotton效应 此曲线称为cotton效应曲线 此曲线总是位于光学活性物质的吸收峰附近 对有光学活性的药物 可分别作药物与包合物的Cotton效应曲线 即圆二色谱 从曲线形状可判断包合与否 如维生素A酸溶于二甲亚砜后有明显的圆二色性 而 CD为对称性分子 无圆二色性 六 热分析法热分析法中包括差热分析法 differentialthermalanalysis DTA 和差示扫描量热法 differentialscarnningcalorimetry DSC 是鉴定药物和环糊精是否形成了包合物的常用检测方法 其中差热分析法是在程序控制温度下 测量试样与参比物之温差随温度变化而变化的一种技术 待测样品发生物理或化学变化时 出现放热或吸热现象 使样品温度暂时升高或降低 在DTA曲线上使产生放热或吸热峰 鉴定时测定客分子药物 环糊精 包合物 混合物各自的DTA曲线 由DTA曲线上的吸收峰及温差的变化可显示包合物是否形成 例如前列腺素E1 PGE1 是用来治疗末梢神经障碍疾病的药物 此药溶解性能很差 且对热 湿不稳定 尤其在碱性介质中很快降解 而失去活性 为解决其溶解性和稳定性 将其制备成包合物 可提高稳定性和溶解性能 对制备的包合物采用热分析法DTA进行鉴定 确定包合物的制备工艺 PGE1与 CD及PGE1衍生物的物理混合物同包合物的热曲线具有明显不同 PGE1与二者的物理混合物热曲线上116 处仍有一个小的吸收峰 这是PGE1的特征吸收峰 而包合物曲线上该处的吸热峰已完全消失 说明PGE1已被包合 七 薄层色谱法薄层色谱法 TLC 是选择适当的溶剂系统 对药物和包合物 在同样的条件下进行展开 观察色谱展开后的斑点位置 若药物与 CD已形成包合物 则包合物不含有展开斑点 例如 生姜挥发油 CD包合物的薄层色谱检测中 用TLC法验证 0 5 cmc的硅胶GF254 1 3 薄板上用石油醚 氯仿 乙酸乙酯 10 0 5 1 5 为展开剂 1 香草醛浓硫酸为显色剂 八 紫外分光光度法用此法可以从两方面证实有无包合物生成 其一是从紫外可见光与吸收峰的位置和高度来判断 例如盐酸氯丙咪嗪及与 CD和衍生物的包合物紫外吸收曲线 生成包合物后在270nm处吸收强度减弱 最大吸收波长移向短波长248nm处 其二为从紫外可见吸收曲线有无等吸收点来判断 例如对硝基酚被 CD包合时 用不同浓度的 CD制备包合物 各吸收曲线相交 等吸收点表示生成1 1摩尔包合物 如图18 14 18 15所示 例如 当硝酸甘油和 CD形成包合物时 二者浓度较小时 呈线性关系 如图所示18 16 硝酸甘油溶解度增大表明生成包合物 因为包合后溶解度增大 硝酸甘油的溶解度增加到一定水平后达到饱和 然后 再增加 CD的量 继续生成包合物 在一段时间内硝酸甘油总浓度保持不变 到一定时间后 再增大 CD的浓度 曲线下降表示出现沉淀 38 包合时间考察 包合温度考察 制备工艺研究 39 a TanIIA b HP CD c physicalmixtureand d inclusioncomplex DSCpatterns IRspectra TanIIA HP CD包合物的验证 c b a d 40 UVspec