抗凝药物的临床应用

抗 凝 药 物 的 临 床 应 用,北京协和医院 血液内科 朱铁楠,抗凝药物的发展,普通肝素,VKA,低分子肝素,1930s,1940s,1980s,Xa+IIa（1：1 ratio）依赖AT,II,VII,IX,X(Protein C,S),Xa+IIa(XaIIa)依赖AT,肝素类药物,XII,XI,IX,VII,纤维蛋白原,纤维蛋白,X,II,VIII,V,普通肝素,低分子肝素,Clinical pharmacology 93(1): 6877,组织因子,内源性凝血途径,外源性凝血途径,磺达肝癸钠,肝素类药物作用机制,肝素类药物作用机制,Jeffrey I. Weitz. Antithrombotic drugs. Hematology: Basic Principles and Practice. 6th.Edition,LMWH vs. UFH,普通肝素分子量15000,低分子肝素分子量5000,高亲和力戊糖结构,UFH和LMWH药代动力学、抗凝活性及其他生物活性的差异，主要源于两者和循环蛋白及细胞的亲和能力不同。,LMWH vs. UFH,肝素类药物的异同,给药方案,UFH：治疗剂量：先给予5,000 U（或80 U/kg）负荷量，然后予18 U/kg/h持续静脉泵入，输注46h后根据APTT(1.5倍2.5倍延长)增减剂量预防剂量：5000U 皮下注射 Q12h, 无需监测LMWH：0.1ml/10kg体重 皮下注射 QD（预防剂量）或Q12H（治疗剂量）磺达肝癸钠：预防剂量：2.5mg 皮下注射 QD治疗剂量：7.5mg 皮下注射 QD（体重50100kg） 5mg （体重100kg),肝素类药物治疗监测: UFH,APTT： 目标值 1.52.5倍延长；ACT抗Xa活性：治疗前已有APTT延长或肝素抵抗患者；目标值0.3-0.7U/ml,肝素抵抗,定义：使用超常规剂量UFH(如1500U/h)才能使APTT或ACT达标可能原因：AT肝素清除（如妊娠）肝素结合蛋白水平FVIII和/或Fbg处理：测定AT水平；采用抗Xa活性监测,肝素类药物治疗监测,LMWH：通常不需监测在肾功能不全（CrCl LMWH; 外科内科产科患者应在给药d4d14监测血小板计数骨质疏松其它：一过性肝功能异常；过敏反应等,HIT发生机制,HIT的临床表现,血小板减少：多于用药后514d发生；降低常50%血栓：30%50%；静脉血栓（VTE）或动脉血栓其它少见表现：静脉性肢体坏疽；肝素注射部位皮肤坏死；急性全身反应,4Ts临床可能性评分系统,临床可能性评分：高可能性（68分）；中可能性（45分）；低可能性（03分）,功能检测: 血小板活化试验,抗原检测：免疫学方法,酶联免疫吸附试验（EIA）液相EIA微粒免疫凝胶法,血清素释放试验（SRA）肝素诱导的血小板聚集试验（HIPA）血小板聚集试验（PAT）血小板微颗粒（流式细胞仪）,HIT诊断：实验室检测,如何诊断HIT？,HIT诊断,临床可能性评估（4Ts评分）,可能性大（4分）,可能性小（1.5，予VitK1 1-2mg）；晨起予末次LMWH（bid给药则停用晚剂量；Qd给药则减半）d0：术前4-6h停用iv UFH；评估术后手术部位止血情况；手术日当晚如可进水，可恢复华法林d1-d3：术后4872h后根据止血情况恢复UFH/LMWH；患者可进水后恢复华法林D5-6：如INR达标，停用UFH/LMWH,d-5：停用华法林d-1：检测INR（如1.5，予VitK1 1-2mg）d0：手术日当晚如可进水，可恢复华法林d1-d3：患者可进水后恢复华法林,新型口服抗凝药,a因子抑制剂和IIa因子抑制剂,新型口服抗凝药物分类,Bates S, Weitz J. Br J Haematol 2006;134(1):3-19,直接a因子抑制剂较少的抗凝作用之外的影响抗凝高效治疗窗更宽不影响生理性初级止血,直接IIa因子抑制剂除抗凝作用之外，可能还会对炎症、血小板功能等影响,a,IIa,TF/VIIa,X,IX,Ia,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,血栓形成,NOACs的作用机制比较,NOACs药理特性的比较,新型口服抗凝药与华法令,服用NOACs3小时后血药浓度达到峰值，抗凝疗效最佳达比加群与aPTT呈线性关系利伐沙班呈剂量依赖性延长PT,NOACs的治疗窗较华法林更宽NOACs中，a因子抑制剂治疗窗较IIa因子抑制剂更宽,新型口服抗凝药物的特点是无需常规监测凝血功能，与药物和食物的相互作用较少.,治疗窗宽,较少的食物药物相互作用,药代动力学和药效学可预测,NOACs无需常规监测凝血指标,NOACs无需常规监测凝血指标,Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; ISTH 2005; Weinz et al., ISSX 2004Frost C, et al.Br J Clin Pharmacol. 2013 Feb;75(2):476-87.,利伐沙班的血药浓度呈剂量依赖性增加,0,20,40,60,80,100,1,10,100,1000,平均血药浓度(ng/mL),时间(h),100倍剂量范围内观察到随着剂量增加，阿哌沙班暴露量增加,Xa因子抑制剂药代动力学可预测,利伐沙班血浆浓度g/l,时间(h),在健康志愿者中单剂量给药,利伐沙班的PT值呈浓度依赖性延长即使不同的PT试剂的灵敏度差异较大，PT仍可提供一些定量信息,Europace (2013) 15, 625651Barrett et al. Thromb Haemost 2010;104:1263-71,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,阿哌沙班血浆药物浓度(ng/ml),抗Xa因子(阿哌沙班单位)(ng/ml),r2=0.8794,抗Xa因子活性与阿哌沙班血药浓度间显示出近乎线性的关系,在阿哌沙班的II期临床试验中，从348名有急性症状的DVT患者中采集1,136 份血样。,Xa因子抑制剂药效学可预测,利伐沙班起始浓度(ng/ml),时间(s),Esmon CT Thromb Haemost 2008;(Suppl.):49,抑制a因子比抑制IIa因子有更广泛的治疗窗，达到同样的抗凝效果，a因子具有更宽的血药浓度范围,Xa因子抑制剂具有较宽的治疗窗,中华内科杂志. 2012;51(11):916-921.Europace (2013) 15, 625651,新型口服抗凝药物的特点是无需常规监测凝血功能，与药物和食物的相互作用较少,2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识,*如氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、红霉素、克拉霉素#如维拉帕米、奎尼丁,Xa因子抑制剂与药物、食物相互作用较少,European Heart Journal 2012 - doi:10.1093/eurheartj/ehs253,NOACs无需根据凝血监测进行剂量调整,无特异性凝血试验用于监测NOACs的抗凝疗效，不应根据凝血监测进行剂量调整抗凝疗效不受年龄、性别、体重和轻度肝肾功能影响,NOACs无需剂量调整的原因,年龄和性别,Kubitza D et al. Poster presented at EFORT 2007,0,5,10,15,20,25,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,PT的延长(相对于基线的改变),时间 (小时),血浆浓度 (g/l) (几何平均),0,5,10,15,20,25,0,50,100,150,200,250,300,年龄、性别对利伐沙班抗凝疗效无明显影响,体重对利伐沙班药代动力学及药效学影响小,体重对利伐沙班的药代动力学无相关性影响不同体重组，AUC无显著性差异在体重50 kg的受试者中，其Cmax增高24%，但不具有临床相关性在各个体重范围内，利伐沙班的药代动力学和药效学密切相关,Kubitza D et al. J Clin Pharmacol 2007;47:218226,利伐沙班10mg,时间 (小时),0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,利伐沙班血浆浓度 (g/l),AUC：血药水平时间曲线下面积,轻度肝损害患者与健康对照者相比，对利伐沙班PK、PD无显著影响,Halabi A et al. J Thromb Haemost 2007; (Suppl. 2):P-M-635,利伐沙班10mg,利伐沙班血浆浓度(g/l),时间 (小时),PT的延长 (相对于基线的改变),时间 (小时),200,24,0,4,8,12,16,20,0,50,100,150,250,300,轻度肝功能损害对利伐沙班抗凝疗效无明显影响,肾功能损害程度增高时，利伐沙班清除率降低轻度、中度、重度肾功能不全患者的AUC显著升高药效(如延长的PT)也随肾功能不全程度增加而增加但是，总的来说，肾功能对利伐沙班PK、PD的影响较小轻度肾功能不全患者无需调整剂量,0,4,8,12,16,20,24,0,50,100,150,200,250,利伐沙班血浆浓度(g/l),Kubitza D et al. Br J Clin Pharmacol 2010; 70:703712,利伐沙班 10mg,AUC：血药水平时间曲线下面积,PT的延长 (相对于基线的改变),*该结论源自利伐沙班的临床研究结果,轻度肾功能损害对利伐沙班抗凝疗效无明显影响,已批准适应症及推荐剂量,NOACs的优势与劣势,优势起效迅速，可减少或避免使用肝素类抗凝药物食物、药物相互作用少，治疗窗宽泛，可固定剂量给药，无需常规监测因出血事件减少、无需监测，可减少住院日及相关治疗费用药物清除迅速，颅内出血风险低，较少需要药物拮抗,劣势严重肾功能不全患者需减量或禁忌使用，进行有创操作前需更长停药时间临床需要时（严重出血事件或需有创操作）缺乏简单有效的实验室监测方法药物费用高半衰期短，依从性差患者易增加血栓事件风险；临床需要时无有效拮抗剂,药物相互作用：P-糖蛋白与药物转运,药物相互作用：利伐沙班/阿哌沙班,药物相互作用：达比加群酯,P-gp强抑制剂（胺碘酮、维拉帕米、克拉霉素、酮康唑）：血药浓度P-gp强诱导剂（利福平、苯妥英、卡马西平）：血药浓度PPI：药物吸收,NOACs何时需实验室监测？,严重出血事件急诊手术肝/肾功能不全可能存在药物间相互作用治疗中的出血/血栓事件极度消瘦或肥胖,NOACs的实验室监测,NOACs出血事件的管理,目前尚无有效拮抗药物Promising antidote：Idarucizumab（达比加群拮抗剂）; Andexanet Alfa (FXa抑制剂） 活性炭口服血液透析：达比加群酯（60%）凝血酶原复合物：未证实人重组活化VII因子：未证实,Idarucizumab for Dabigatran Reversal. N Engl J Med 2015; 373:511-520,Suggested strategy for management of NOACs-associated bleeding.,Siegal D M et al. Blood 2014;123:1152-1158,口服抗凝药的