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成人急性淋巴细胞白血病诊治进展 ALL流行病学 ALL总疗效 UKALL E2993的结果显示 20 30岁组的5年OS约45 而后年龄每增加10岁 OS下降10 50岁患者低至15 60岁以上患者OS低至10 70岁以上患者则不到5 Blood 2005106 3760 3767 ALL诊断分型 MICM 分子生物学 细胞遗传学 免疫学 形态学 ALL免疫表型 ALL细胞和分子遗传学 细胞及分子遗传学检测 ALL预后因素 治疗前 年龄白细胞计数免疫表型治疗后 细胞遗传学达到CR的时间中枢神经系统白血病微小残留病 治疗前因素 Blood2012 120 23 4470 4481 年龄和白细胞计数与预后 PercentofOS Age 35yearsorolder Blood 2005 106 3760 3767 诊断时CNSL与预后 Blood 2006 108 465 472 P 0 03 免疫表型与预后 Blood 2009 114 5136 5145 BvsTALL无统计学差异 P 0 07 细胞遗传学与预后 Blood 2007 109 3189 3197 HeH highhyperdiploidy 51 65chromosomes Ho Tr lowhypodiploidy 30 39chromosomes neartriploidy 60 78chromosomes High risk CR的与预后 Blood 2005 106 3760 3767 诱导治疗是否达CR是成人ALL长期生存相关的独立预后因素 是否4周以内达CR则不是成人ALL的独立预后因素 phase 微小残留病 MRD 水平与预后 GMALLBlood 2006 107 1116 1123 LR d 11 d 24 MRD 10 4 negMR d 11 MRD 10 4 d 24 MRD 10 4 neg或d 24 MRD 10 4 W 16 MRD 10 4 negHR d 24 W 16 MRD 10 4 Blood 2006 107 1116 1123 LR MR HR LR MR HR 残存白血病细胞 白血病复发 遗传学标志 40 表观遗传学标志 95 MRD与预后 成人ALL的预后分层体系 ALL的治疗策略 ALL是一组异质性疾病 依照患者的临床特点 制定个体化治疗方案是获得治疗成功的关键 治疗分两个阶段诱导缓解治疗按预后分层的缓解后治疗 诱导缓解治疗 成人ALL的CR率可达80 90 但复发率较高 常用的诱导方案 VDLP VDCP VDCLP Hyper CVAD 高CR率不再是我们追求的唯一目标 而分子水平CR率的提高更具有临床意义 预后分层标危高危有无供者年龄60岁治疗策略巩固 维持治疗造血干细胞移植 按预后分层的缓解后治疗策略 巩固 维持治疗造血干细胞移植 ALL缓解后治疗 巩固强化治疗 对无条件行HSCT的病人 进行巩固强化等序贯治疗 方案 HD MTX HD AraC Hyper CVAD VDLD AC等 时间大约为一年 巩固强化治疗可以明显提高病人的长期生存率 对于预防复发 治疗CNSL具有肯定价值 维持治疗 省略维持治疗会导致较差的长期生存结果 LFS率仅为18 28 维持治疗应超过两年 可在完成巩固强化治疗之后单独连续应用 也可与巩固强化治疗交替序贯进行 基本方案是6 MP 75 100mg m2po1 d 和MTX 20mg m2po或iv1 w 维持期间白细胞计数不超过3 109 L CNS白血病防治 巩固 维持治疗造血干细胞移植 ALL缓解后治疗 疾病状态对allo HSCT疗效的影响 BiolBloodMarrowTransplant 2003 9 472 481 年龄对allo HSCT疗效的影响 JofClinOncol 2004 22 2816 2825 高危病人Allo HSCT的疗效 CR1 LALA 94trial JCliniOncol 2004 22 4075 4086 n 100 n 159 OS 标危病人Allo HSCT的疗效 CR1 无关供者 MUD HSCT 221例成人ALL 中位年龄31 17 62 岁 CR1 清髓性预处理MRD103例 中位年龄32 17 62 岁MUD118例 中位年龄29 17 57 岁 OS TRM JofClinOncol 2004 22 2816 2825 单倍型相合HSCT 46 4 ALL n 37 Aversal JofCliniOncol 2005 23 3447 3454 TRM Relapse 单倍型相合HSCT Aversal JofCliniOncol 2005 23 3447 3454 非清髓或RICallo HSCT 非清髓移植主要是通过GVL效应杀伤白血病细胞 DLI可以减少MRD 改善病人的长期生存 21例CR1ALL病人 或年龄 50岁 或合并症不能耐受清髓性移植 预处理方案 含fludarabine和melphalan 100天死亡率为11 1年复发率为8 1年DFS和OS分别是77 和71 BiolBloodMarrowTransplant 2007 13 369 97例成人ALL 中位年龄38 17 65 岁预处理方案 Flud TBI 4Gy 或Flud Busulfan 8mg kg MRD65例 MUD32例DLI21例 随访2年 Haematologica 2008 93 303 306 非清髓或RICallo HSCT ALL异基因移植后GVL效应 GVHD与DFS 53 27 22 ALLauto HSCT疗效 CR1 LALATrial auto HSCTwith2 yearmaintenancetherapy 6 MP MTX MRC E2993Trial auto HSCTwithoutmaintenancetherapy 复发或难治ALL的治疗 Blood 2007 109 944 950 化疗 大剂量单药MTX Ara C CTX DXM原诱导方案加强未用过的药物或新药氟达拉滨 氟法拉滨 奈拉滨 nelarabine 等分子靶向药物地西他宾 TKI 万柯 雷帕霉素等化学免疫治疗CD20 CD19 CD52单抗 难治或复发Ph ALL Ph ALL治疗效果 MRCUKALLXII ECOGE2993 OS Blood 2005106 3760 3767 Ph ALL移植前 化疗 imatinibVS化疗 Blood 2005 105 3449 3457 N 29 N 33 15例Ph ALL CR114例 CR21例 Imatinib疗程 从植入开始到 365天 剂量 400mg d 结果 中位随访1 4年 0 74 2 7年 12例存活 3例死亡 Imatinib用于Ph ALL移植后预防复发安全可行 Ph ALL移植后 预防性应用imatinib Blood 2007 109 2791 2793 AdultMatureB CellALL的治疗 Burkitt ALL 诊断标准 除具有ALL L3的形态学改变外 需免疫学证实 细胞表达轻链限制性膜IgM和B细胞相关抗原CD19 CD20 CD22 CD10及BCL6 CD5 CD23 TdT阴性 BCL2阴性 浆细胞样变异型细胞内可检测到单一的胞质内免疫球蛋白 几乎100 的细胞Ki 67阳性 所有患者均有t 8 14 q24 q32 MYC IgH改变或较少见的t 2 8 p12 q24 Ig MYC或t 8 22 q24 qll MYC Ig 位 制订方案的依据和原则 1 GMALL 2 CALGB 原则 高强度 短疗程 短间隔 预化疗 以防肿瘤溶解综合征综合症发生Pred40mg M2PODays1 5CY200mg M2IVDays1 5 治疗方案 总疗程 6 17weeks MTX10mg m2IT第1 5天Ara C40mgIT第1 5天DXM5mgIT第1 5天VCR2mgiv第1天MTX1500mg m2iv第1天 1 10剂量30分静注 9 10剂量23 5小时静滴 IFO800mg m2iv第1 5天VM26100mg m2iv第4 5天Ara C150mg m2ivq12h第4 5天DXM10mg m2口服第1 5天 方案 1 7 13周 TIT同上第1 5天VCR2mgiv第1天MTX1500mg m2iv第1天 1 10剂量30分静注 9 10剂量23 5小时静滴 CTX200mg m2iv第1 5天ADR25mg m2iv 15m 第4 5天DXM10mg m2口服第1 5天在两方案中年龄 50岁 MTX减为500mg m2 方案 4 10 16周 老年ALL的治疗 老年ALL 60岁患者90 以上为B ALL Ph 发生率高 50 常伴多种不良预后因素 合并症多 化疗耐受性差 CR率不到60 持续时间短 OS仅为10 生存时间 DFS 探索适宜的化疗剂量强度 改善支持疗法减少激素用量使用低毒性药物 如liposomalvincristine daunorubicin 诱导方案中加入G CSF单用或联用分子靶向药物Ph ALLimatinibCD20 ALLrituximab探索非清髓或RIC的HSCT 老年ALL的治疗 临床试验 Blood 2013 122 8 1366 1375 建议 Blood 2013 122 8 1366 1375 SCTinolderpatientswithALL RICSCT的生存率18 48 复发率36 50 移植相关死亡率为21 41 但 TKIs的应用使得RICSCT在Ph 与Ph ALL的控制方面的机会可能要好