药物化学第二章中枢神经系统药物ppt课件.ppt

第二章中枢神经系统药物 镇静催眠药 Sedative hypnotics 抗癫痫药 Antiepileptics 抗精神失常药 Antipsychiatricdrugs 抗抑郁药镇痛药中枢兴奋药 镇静催眠药 使人的紧张 烦躁 失眠等精神过度兴奋受到抑制 使人变为平静 安宁 进入睡眠状态 抗精神失常药 在不影响意识的条件下能控制躁动 焦虑 忧郁及消除幻觉 使人产生安定作用 加大剂量不会引起麻醉 第一节镇静催眠药 苯二氮类巴比妥类其它类 一 苯二氮类药物Benzodiazepines 结构改造 N上的O和脒的结构都不是活性必要部分5位芳环上引入Cl F 7位引入NO2可使作用增强代谢研究 去甲基和氧化1 2位骈入三氮唑 咪唑4 5位骈入四氢噁唑环以噻吩环代替苯环 构效关系 A环部分B环部分C环部分 作用机理 与中枢的 氨基丁酸 GABA 的功能有关 药物占据受体时 可促进GABA与受体结合而使Cl 通道开放的频率增加 而出现镇静 催眠等作用 地西泮的合成 3 苯 5氯恩呢的合成 二 巴比妥类药物的发展历史 三 巴比妥类药物 Barbiturates 结构通式 取代丙二酸和脲素缩合而成的环状酰脲 三种内酰亚胺结构 异戊巴比妥5 乙基 5 3 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮 异戊巴比妥的理化性质 溶解性钠盐的稳定性鉴别 钠盐水溶液不稳定 异戊巴比妥钠水溶液不稳定 易水解 故其注射液须制成粉末 密封于安瓿 现配现用 鉴别 1 用过量的硝酸银试液 可生成白色的二银盐沉淀 巴比妥类药物的鉴别通法 2 与吡啶和硫酸铜试液作用生成紫兰色的络合物 常见的巴比妥类药物 思考题 1 生理PH7 4 巴比妥酸pKa4 2 5 苯基巴比妥酸pKa3 75 苯巴比妥pKa7 29 试问它们有无镇静催眠活性 为什么 2 应用药物代谢知识比较苯巴比妥 异戊巴比妥 司可巴比妥 硫喷妥钠 海索比妥作用时间长短 并说明理由 结构P11 理化性质及稳定性 弱酸性成盐性水解性 构效关系 C5位上的取代 两个H必须同时被取代 4 8C2 氧的改变1位N原子上的改变 体内代谢 最主要的为C5位取代基的氧化 主要产物醇或酸含双键 环氧物 二醇化合物N 烃基化合物 N 去甲含S化合物 脱S反应开环代谢 合成反应 苯巴比妥的合成 四 其它类药物 醛类氨基甲酸酯类喹唑酮类吡咯酮类咪唑并吡啶类 第二节抗癫痫药 Antiepileptics 癫痫发作 突然性 短暂性 反复性病因 脑灰质神经元群过度放电症状表现 全身性发作 大发作和小发作等 部分性发作 Valentine 结构分类 一 巴比妥类及其同型物 二 乙内酰脲类 噁唑烷酮类 丁二酰亚胺类 三 苯二氮类 四 二苯并氮杂类 五 其他类 第三节抗精神失常药 Antipsychiatricdrugs 抗精神病药抗焦虑药抗抑郁药和抗躁狂药 抗精神病药 病因 脑内多巴胺神经系统的功能亢进 使脑部多巴胺过量或多巴胺受体超敏所致 药理效应 阻断多巴胺受体用途 消除幻觉 妄想 减轻精神运动过度激动 激发精神消沉患者 抗精神病药 吩噻嗪类硫杂蒽类丁酰苯类二苯氮卓类 一 吩噻嗪类 Phenothiazines 结构改造 1 2位Cl原子被乙酰基 三氟甲基取代2 N10侧链二甲氨基被碱性杂环取代 哌嗪 哌啶 长效药物 2 构效关系 1 吩噻嗪环取代 2 位2 N10侧链的修饰 3个碳原子的链长是必需的 利用侧链的醇羟基制成前药可延长作用时间3 吩噻嗪母核中的S原子和N原子的修饰 S CH CH N C N N 二甲基 2 氯 10H 吩噻嗪 10 丙胺盐酸盐 口服吸收规律性不强 具个体差异性 鉴别 1 遇硝酸显红色 吩噻嗪类化合物的共有反应 2 与三氯化铁水溶液显红色 体内代谢和稳定性 不稳定性 易氧化性光毒化反应 合成吩噻嗪母核 氯丙嗪的合成 奋乃静的合成 二 噻吨类 Thioxanthenes 三 丁酰苯类 Butyrophenones 1 4 氟苯基 4 4 4 氯苯基 4 羟基 1 哌啶基 1 丁酮 构效关系 酰基与N之间间隔3个CN为叔胺结构 常为哌啶基 对位常有取代基 苯环对位F取代有较高的活性羰基为必需基团 四 苯酰胺类 五 苯并氮卓类 六 氢化吲哚酮类 二 抗焦虑药 在中脑边缘叶降低NAD和5 HT的更新代谢 增强 GABA的活性 第四节抗抑郁药 NAD重摄取抑制剂5 HT重摄取抑制剂单胺氧化酶抑制剂非典型抗抑郁药 N上的O的结构都不是活性必要部分 地西泮的理化性质 溶解性稳定性体内代谢 地西泮的水解开环 体内代谢 5位芳环上引入Cl F 7位引入NO2 返回 代谢产物研究 奥沙西泮的水解开环 返回 鉴别 奥沙西泮 先水解再重氮化 然后与 萘酚偶合生成橙色的偶氮化合物 地西泮 与碘化铋钾生成橘红色 返回 1 2位骈入三氮唑 咪唑 返回 4 5位骈入四氢噁唑环 返回 以噻吩环代替苯环 返回 A环部分 7 位引入吸电子的 X NO2 CF3等可增强活性 A环被其它杂环 吡啶 噻吩 取代 仍有较好的生理活性 返回 B环部分 七元亚胺 内酰胺结构是产生生理活性的必需部分 1 位引入 CH3可增强活性 当1 位 CH3代谢脱去时 仍保留活性 2 位C O若用2个H或S原子代替 则活性下降 例外 1 2 位杂环稠合 可保留活性 3 位的一个H可被 OH取代 但活性稍有下降而毒性极低 4 5 位双键为活性必需 4 5 位骈入杂环仍有活性 5 位苯基为必需基团 返回 C环部分 5 位苯环的邻位引入一取代的F或Cl原子可增大活性 返回 巴比妥类在pH7 4时的解离情况 返回 弱酸性 pKa1 8 pKa2 12C5位具有吸电子基 酸度略有加强 C5位具有推电子基 酸度略有下降C2硫代则酸度增大N CH3取代酸度下降 返回 与重金属离子成盐 返回 水解性 返回 醛类 返回 氨基甲酸酯类 返回 喹唑酮类 返回 吡咯酮类 返回 咪唑并吡啶类 新型催眠药 现已成为欧美国家的主要镇静催眠药 返回 稳定性同类药物 佐匹克隆 返回 巴比妥类及其同型物 返回 乙内酰脲类 噁唑烷酮类 丁二酰亚胺类 通式 5 5 二苯基 2 4 咪唑烷二酮钠盐 稳定性 苯妥英钠为白色粉末 空气中放置微有引湿性 吸收二氧化碳分解成苯妥英 故应密闭保存 由于分子中有环状酰脲结构 与碱加热会分解 见P22 水溶液加入HgCl2可生成白色沉淀 该沉淀在氨试液中不溶 口服吸收慢 个体差异大 需进行血药浓度检测以确定给药次数和用量 具有肝酶强诱导作用 合并用药时会加快另一药物的代谢速度 降低血药浓度 是治疗癫痫大发作的首选药 对小发作无效 返回 苯二氮卓类 返回 二苯并氮杂卓类 返回 卡马西平的稳定性 干燥和室温下稳定需避光保存 光照下生成二聚物或氧化产物 4 4 氯苯基 5 氟 2 羟基苯基 甲叉基 氨基 丁酰胺 返回 NAD重摄取抑制剂 三环类 N N 二甲基 10 11 二氢 5H 二苯并 b f 氮杂卓 5 丙胺盐酸盐 返回 5 HT重摄取抑制剂 返回 单胺氧化酶抑制剂 返回 思考题 1 生理PH7 4 巴比妥酸pKa4 2 5 苯基巴比妥酸pKa3 75 苯巴比妥pKa7 29 试问它们有无镇静催眠活性 为什么 2 应用药物代谢知识比较苯巴比妥 异戊巴比妥 司可巴比妥 硫喷妥钠 海索比妥作用时间长短 并说明理由 3 简述苯二氮卓类药物的构效关系4 简述苯二氮卓类药物的水解开环反应及其与生物利用度