医学免疫学——免疫器官的结构及功能

医 学 免 疫 学 MEDICAL IMMUNOLOGY,1、有流感流行，H9N7哦，我是否需要打流感疫苗？2、有些人打了疫苗死掉了，是吗？为什么？3、我还需要打吗？,Question,1、如何感染？症状如何？2、怎么办？ 有疫苗吗？3、关于其他与免疫相关的疾病。,关于埃博拉病毒,埃博拉病毒,2014年9月5日，世界卫生组织表示，在西非肆虐的埃博拉病毒的传播速度加快，已经成为全球性的威胁，需要各国协同应对，估计要控制疫情需至少6亿美元。世卫组织表示，埃博拉病毒被发现已近40年，此次疫情是最严重和最复杂的。截至本周，几内亚、塞拉利昂和利比里亚等已有约6800例确诊或疑似病例，超过3000人死亡。,Ebola virus，1976年在苏丹南部和刚果（金）（旧称扎伊尔）的埃博拉河地区发现它的存在后，是一种能引起人类和灵长类动物产生埃博拉出血热的烈性传染病病毒，是当今世界上最致命的病毒性出血热，死亡率在50%至90%之间，致死原因主要为中风、心肌梗塞、低血容量休克或多发性器官衰竭。包括恶心、呕吐、腹泻、肤色改变、全身酸痛、体内出血、体外出血、发烧等。生物安全等级为4级（艾滋病为3级，SARS为3级，级数越大防护越严格）。病毒潜伏期可达2至21天，但通常只有5天至10天。经肠道、非胃肠道或鼻内途径均可造成感染。发病后14天直至死亡，血液都含有病毒。,肆虐欧洲大陆的黑死病（鼠疫）,公元6世纪（520-565）公元14世纪（1346-1665）公元19世纪（1894-1920）,The Triumph of Death - Pieter Brueghel the Elder ca. 1562,“我的天哪！大街上没有人走动，景象一片凄惨。许多人病倒在街头.我遇到的每个人都对我说，某某病了，某某死了.” 佩皮斯于1665年10月16日,1793年云南师道南所著死鼠行中描述当时“东死鼠，西死鼠，人见死鼠如见虎。鼠死不几日，人死如圻堵三人行未十步多，忽死二人横截路。”。充分说明那时鼠疫在我国流行十分猖獗。,真菌(表皮癣菌),（流感病毒）病毒(脊髓灰质炎病毒),细菌(梭状杆菌),寄生虫(绦虫),肿瘤细胞,为什么同样的病，有人重，有人轻？有人感染了，但是却不患病？如何控制这些烈性传染病的传播？ 包括治疗和预防；,人们观察鼠疫等传染病的流行情况，尽管造成许人的死亡， 提出问题:,您了解到的与免疫有关的事情,什么是免疫？,免疫,衰老生殖健康其它,第一节 免疫学简介第二节 免疫学发展简史第三节 免疫学发展趋势,第一章 免疫学概论,一、免疫系统的基本功能免疫与免疫学。传统免疫的概念,免除税赋，免除差役 immunitas,免于疫患，免除瘟疫 immunity,第一节 医学免疫学简介,免疫（immunity） 是机体识别“自己”排除“异己（非己）”（抗原）过程中所产生的生物学效应的总和，正常情况下是维持内环境稳定的一种生理性功能。,真菌(表皮癣菌),（流感病毒）病毒(脊髓灰质炎病毒),细菌(梭状杆菌),寄生虫(绦虫),肿瘤细胞,免疫学中的“异己”,免疫学（immunology） 研究机体免疫系统结构和功能的独立学科。医学免疫学（medical immunology） *免疫系统结构与功能； *免疫应答对机体的防御功能、病理作用及其机制； *应用免疫学措施防治疾病。,免疫器官 免疫细胞免疫分子,免疫系统（immune system,IS）的组成,一、免疫系统的基本功能,免疫系统-机体的“安全部门”,-担负免疫功能的主体,免疫分子-免疫细胞发挥功能的物质基础,免疫器官-免疫细胞成熟和工作的场所,免疫细胞成熟和工作的场所,担负免疫功能的主体,免疫细胞发挥功能的物质基础,免疫细胞 所有参加免疫应答和与免疫应答有关 的细胞及其前体固有性免疫应答细胞 NK、巨噬、粒、单核、肥大、B1-B适应性免疫应答细胞 T、B、APC,皮肤粘膜相关淋巴组织,巨噬细胞吞噬细菌,免疫分子（immune molecules）,本质：免疫细胞分泌或表达的多肽、蛋白质功能：免疫识别、免疫调节、免疫效应,Emil von Behring (1845-1917),抗体（antibody， Ab）,抗体是介导体液免疫的重要效应分子，是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白。,抗体(Antibody),免疫球蛋白（Immunoglobulin Ig）,活化B细胞（Activated B cell）,浆细胞(plasma cell),function,?,CAMS/PUMC,抗体(Ab),CAMS/PUMC,抗体与补体,免疫分子种类,抗体：“给抗原贴上标签”、增加M食欲补体：“轰炸病原体”等溶菌酶等：溶解细菌细胞因子：“细胞之间对话的语言”MHC：“传递抗原特殊片断”细胞表面抗原识别受体（TCR/BCR等）其他,免疫细胞成熟和工作的场所,担负免疫功能的主体,免疫细胞发挥功能的物质基础,免疫系统的功能 免疫系统识别和清除外来入侵的抗原（如病原生物）外，还识别和清除突变、衰老死亡的细胞或其它有害成分。 生理性效应：维持机体的正常稳定 病理性效应：导致疾病,免疫系统的功能,1.免疫防御（immune defense） 指机体对外来微生物及其毒素的免疫保护作用； 应答过强或持续过长超敏反应； 应答过低或缺如免疫缺陷病。2.免疫监视（immune surveillance） 指免疫系统识别畸变和突变细胞并将其清除的功能； 免疫监视功能异常肿瘤发生或持续病毒感染。3.免疫自稳(immune homeostasis) 一般情况下，免疫系统对自生组织细胞处于耐受状态，可区分“自己”与“非己”。通过调节网络实现免疫系统功能相对稳定； 自稳机制发生异常自身免疫病。,超敏反应,（二）免疫的类型,免疫应答（immune response） 是机体识别“自己”排除“异己（非己）”（抗原）的整个过程。,二、免疫应答的类型及其特点,1. 非特异性免疫（nonspecific immunity） 或 固有（天然）免疫（innate immunity）2特异性免疫（specific immunity） 或 获得性免疫（acquired immunity） 适应性免疫（adaptive immunity）,二、免疫应答的类型及其特点,1非特异性免疫（nonspecific immunity）,个体在长期种系发育和进化过程中逐渐形成的防御功能，乃经遗传而获得，而并非针对特定抗原，属天然免疫。特点：先天具有；无特异性；无记忆性；作用快而弱。,物理屏障:皮肤粘膜/血脑/血胎屏障；化学屏障：皮肤与粘膜局部分泌抑菌和杀菌物质；生物学屏障：正常菌群非特异性效应细胞（中粒、单核/巨噬细胞、NK细胞等）和效应分子（补体、溶菌酶、细胞因子等）的作用。,非特异性免疫的主要作用机制,2特异性免疫（specific immunity）,个体接触特定抗原（决定基）而产生。仅针对该特定抗原（决定基）而发生反应。后天获得；有特异性；有记忆性；作用慢而强。,抗原,特异性免疫,可刺激机体产生特异性免疫应答的物质。,抗原决定基,Antigen （抗原） 参与细胞：T细胞、B细胞、抗原提呈细胞、NK等； 过程和机制功能,适应性免疫 (Adaptive immunity),Recognition phase（识别阶段） Activation phase（活化阶段） Effector phase（效应阶段）,适应性免疫应答可分为3阶段:,特异性免疫应答的基本过程示意图,免疫应答：机体对抗原物质的反应过程,免疫应答（适应性）的特点特异性(Specificity)获得性(Adaptiveness)排他性(Discrimination) 多样性(Diversity)记忆性(Memory) 转移性(Transferability)耐受性(Immunotolerance),* 特定的免疫细胞克隆仅能识别特定抗原（决定基）；* 应答过程形成的效应细胞和抗体仅与诱导其产生的抗原（决定基）发生特异性反应。,（1）特异性,淋巴细胞初次接触特定抗原 产生应答 形成特异性记忆细胞 以后再次接触相同抗原刺激 记忆细胞迅速被激活产生强的再次应答,（2）记忆性,免疫细胞接受抗原刺激后，也可表现为针对特定抗原（决定簇）的特异性不应答，即产生免疫耐受。,（3）耐受性,不能独立存在参与两者的细胞和分子相互作用，呈现网络样的联系共同发挥作用。,固有免疫和适应性免疫应答的关系,免疫应答是把双刃剑。异常的状态可导致哪些疾病？,三、免疫性疾病,四、免疫学应用,免疫诊断，疫苗接种，免疫治疗。,1经验免疫学时期（17世纪-19世纪）2科学免疫学时期（19世纪中叶-20世纪中叶）3现代免疫学时期（自20世纪中叶至今）,第二节 免疫学发展简史,第三节 免疫学发展简史430 B.C. Thucydides 患过病者可免于再患宋 朝峨嵋山人痘术 (Variolation)1798年Jenner Vaccination1880年 Pasteur减毒鸡霍乱疫苗（Vaccine）1890年Behring/Kitasato抗毒素体液免疫学说1883年Metchnikoff 吞噬现象细胞免疫学说1905年Pirquet/Schick马血清病（Hypersensitivity）1945年Owen/Burnet免疫耐受学说1959年Burnet克隆选择学说,（一）免疫学发展经历的阶段 1经验免疫学时期（17世纪19世纪） * 中国医学家用人痘苗预防天花 * 18世纪末英国医生Jenner接种牛痘苗预防天花,天花患儿从17天的病症图,天花病人局部痂皮磨成粉,鼻吸入,预防儿童天花,中国古代“种人痘”,（1617世纪）,1717 England: Lady Mary Montagu,“The small pox, so fatal, so general amongst us, is entirely harmless here by the invention of ingrafting.I am patriot enough to bring this invention into fashion in England.,Edward Jenner (1749-1823),Jenner种牛痘图,Jenner的论文牛痘成因与作用的研究 恶评如潮英国皇家学会 拒绝刊印医学界 “我们不相信你这一套，我们是有根据的。” “虚伪的预防。” 教会 “接触牲畜就是亵渎造物主的形象，” “接种天花乃是谎言。”新闻界 “你相信种牛痘的人不会长牛角吗？” “谁能保证人体内部不发生使人逐渐退化成为走兽的变化呢？” “某人的小孩开始像牛一样地咳嗽，而且浑身长满了毛，” “某些人开始像公牛那样的眼睛斜起来看了。”Jenner的回应- 接种牛痘的理由和效果探讨 “我这只已经扬帆开航、决心到达彼岸的小船，应该再经受一些狂风暴雨的袭击。我现在却被一些人的怨言四面八方包围着，他们都是一些连动物会生什么病都不知道的不学无术之流。”,人们对疫苗的恐惧,CAMS/PUMC,人痘与牛痘,琴纳 Edward Jenner1749-1823 创立用牛痘预防天花。,宋真宗年间 ，四川峨嵋山道士用天花病人身上的干痂研磨成的粉末。把这种含有天花病毒的粉末吹入小孩的鼻内，他就会染上轻度天花。这样，体内有了抵抗力，可预防天花。,1961年在我国全面消灭了天花，18年后的1979年10月26日，世界卫生组织宣布天花已经从地球上彻底根除了。,后人在琴纳墓碑上刻下一句话：向母亲、孩子和人民的恩人致敬！,1977年天花传染病从世界上消失。,最后一例天花患者阿里毛马林,在经验免疫学时期，人们从经验得知接种人痘或牛痘，可获得免疫力，预防天花，但对病原体及获得免疫的道理却全然不知。,2科学免疫学时期（19世纪中叶-20世纪中叶） 免疫学与微生物学互相促进、共同发展 * 多种病原菌被发现； * “病原菌致病”概念的提出； * 疫苗的发明； * 细胞吞噬作用的发现（细胞免疫）； * 免疫血清具有抵御病原菌的作用（体液免疫）； * 免疫化学研究取得重大进展； * 初步认识多种免疫学现象的本质。,Louis Pasteur,Fowl cholera,1879,Pasteurella multocida,Pasteurella multocida,狂犬病疫苗炭疽病疫苗,vaccine,Eli Metchnikoff,Emil von Behring,Robert Koch,Paul Ehrilich,提出体液免疫理论抗体生成的侧链学说,发现细胞吞噬作用;提出细胞免疫理论,发现结核杆菌；提出病原菌致病的概念,发现抗毒素并治愈一名白喉患者,经典免疫学时期重要事件,在此阶段，以科学实验方法发现并证实了感染与免疫的关系，即接种一种灭活或减毒病原体，可使机体获得对该病原体的保护性免疫，故免疫有特异性。但对免疫如何产生却不知晓。,3现代免疫学时期（自20世纪中叶至今） * Burnet（1957年）克隆选择学说； * 从器官、细胞和分子水平探讨免疫系统结构与功能。,MacFarlane Burnet（1899-1985）,Top Virologist; Top Epidemiologist Top Immunologist; 1960 Nobel prize winner,* 克隆选择（clonal selection）学说： 1）机体存在随机形成的多样性免疫细胞克隆，每一克隆的细胞表达同一特异性受体； 2）抗原进入体内 选择表达特异性受体的免疫细胞与之反应 特异性细胞克隆扩增 产生大量后代细胞 合成大量具有相同特异性的抗体,Burnet（1957年）克隆选择学说示意图,20世纪获得诺贝尔生理学医学奖的免疫学家 年代 学者姓名 国家 获奖成就 1901Behring德国发现抗毒素，开创免疫血清疗法 1905Koch德国发现结核杆菌，发明诊断结核病的结核菌素 1908Ehrlich德国提出抗体生成侧链学说和体液免疫学说Metchnikoff 俄国发现细胞吞噬作用，提出细胞免疫学说 1912Carrel法国器官移植 1913Richet法国发现过敏现象 1919Bordet比利时发现补体, 建立补体结合试验 1930Landsteiner奥地利发现人红细胞血型 1951Theler 南非发明黄热病疫苗 1957Bovet意大利抗组胺药治疗超敏反应 1960Burnet 澳大利亚提出抗体生成的克隆选择学说Medawar英国发现获得性移植免疫耐受性 1972Edelman美国阐明抗体的化学结构Porter英国阐明抗体的化学结构 1977Yalow美国创立放射免疫测定法 1980Dausset法国发现人白细胞抗原Snell 美国发现小鼠H-2系统Benacerraf 美国发现免疫应答的遗传控制 1984 Jerne丹麦提出天然抗体选择学说和免疫网络学说 Kohler德国杂交瘤技术制备单克隆抗体Milstein阿根廷 单克隆抗体技术及Ig基因表达的遗传控制 1987 Tonegawa日本抗体多样性的遗传基础 1990 Murray美国第一例肾移植成功Thomas美国第一例骨髓移植成功 1996Doherty澳大利亚 提出MHC限制性，即T细胞的双识别模式Zinkernagel瑞士提出MHC限制性，即T细胞的双识别模式,20世纪获得诺贝尔医学生理学奖的免疫学家,（一）基础免疫学（二）临床免疫学,第三节 免疫学发展趋势,免疫学理论对临床医学的指导作用,免疫学与器官移植免疫学与肿瘤免疫学与自身免疫疾病免疫学与传染性疾病,（一）基础免疫学,发病机理与免疫相关；诊断、预防和治疗需借助于免疫学方法和理论。,（1）免疫学预防 * Jerner发明牛痘苗 研制成功防治一系列传染性疾病的疫苗 20世纪80年代人类宣布消灭天花 不久将消灭脊髓灰质炎及麻疹 有待战胜的AISD、疯牛病、埃博拉病毒感染等。 (2)免疫学诊断 * 抗原抗体反应具有高度特异性 * 免疫学技术成为主要的临床检验技术。 (3)免疫学治疗 （细胞治疗、抗体治疗、细胞因子 治疗等）,（二）临床免疫学,（1）医学免疫学（medical immunology）研究领域 * 免疫系统结构与功能； * 免疫应答对机体的防御功能、病理作用及其机制； * 应用免疫学措施防治疾病。 （2）医学免疫学重要性 （几乎涉及基础医学和临床 医学各学科）,医学免疫学与医学教育,免疫系统包括免疫器官和组织、免疫细胞及免疫分子。免疫器官和组织：免疫器官中枢免疫器官外周免疫器官免疫组织：即淋巴组织,第二章 免疫器官和组织,中枢免疫器官：免疫细胞生发、发育成熟的场所，包括骨髓、胸腺。外周免疫器官：成熟免疫细胞定居、感受抗原刺激，免疫应答发生的场所，包括淋巴结、扁桃体、脾脏、黏膜相关淋巴组织。,免疫器官,第一节 中枢免疫器官 免疫系统的“黄埔军校”,胸腺骨髓,结构： 分为红骨髓和黄骨髓。由结缔组织、血管、神经和造血实质细胞组成微环境。功能：1.造血器官：各种免疫细胞的发源地；2.是B细胞和NK细胞发育、分化、成熟的场所3.是再次免疫应答中抗体产生的主要场所。见P118,中枢免疫器官-骨髓,造血干细胞系的分化,胸腺的结构,中枢免疫器官-胸腺,1.胸腺是T细胞分化、成熟的场所（见第10章），建立自身耐受（中枢耐受）和维持免疫自稳功能；2.免疫调节功能：多种肽类激素；3.自生耐受的建立与维持：详见第15章。,胸腺的功能,包括淋巴结、扁桃体、脾脏、黏膜相关淋巴组织。,第二节 外周免疫器官,淋巴结的结构,一、淋巴结,1.淋巴细胞居留增殖场所： T：75% B：25%2.产生特异性免疫应答场所 （T细胞介导的细胞免疫应答；B细胞介导的体液免疫应答）3.参与淋巴细胞再循环4.过滤作用：淋巴液,淋巴结的功能,免疫应答发生的场所淋巴结,免疫应答发生的场所淋巴结,二、脾脏,结构,中央动脉,生发中心,动脉周围 淋巴鞘,淋巴小结,边缘区,被膜,脾索,边缘区,静脉窦,动脉周围 淋巴鞘,脾 脏 的 结 构,脾 脏,脾脏的功能,1.淋巴细胞居留增殖场所： T：40% B：60%2.产生特异性免疫应答（血源性抗原） 3.合成生物活性物质：如补体、细胞因子等4.过滤作用：血液,黏膜相关淋巴组织：MALT，mucosal-associated lymphoid tissue。 1、肠相关淋巴组织 2、鼻相关淋巴组织 3、支气管相关淋巴组织面积约400M2，占机体淋巴组织的近50%。,三、黏膜相关淋巴组织,皮肤粘膜相关淋巴组织,MALT的功能及其特点 参与黏膜局部免疫应答分泌分泌型IgA(secretory IgA,SIgA) ，粘膜局部抗感染的主要屏障 参与口服抗原介导的免疫耐受。,淋巴细胞归巢：血液中淋巴细胞选择性趋向迁移并定居于外周免疫器官的特定区域或组织的过程。归巢受体（地址素）,第三节 淋巴细胞归巢与再循环,淋巴细胞经HEV再循环示意图,淋巴细胞结合于HEV,淋巴细胞再循环：是淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官和组织间周而复始循环的过程。 外周免疫器官 淋巴干、胸导管或右淋巴导管 血液 外周免疫器官 穿越深皮质区中的高内皮静脉（HEV） 重新分布淋巴器官和组织,淋巴细胞经HEV再循环示意图,淋巴细胞结合于HEV,淋巴细胞再循环过程示意图,淋巴细胞再循环过程示意图,使淋巴细胞分布更合理；补充更新淋巴组织中的淋巴细胞；利于效应淋巴细胞迁移到炎症部位;增加淋巴细胞与抗原接触的机会；使全身的免疫器官和组织联系成为一个有机的整体。,淋巴细胞再循环的生物学意义,免疫器官组成和功能,培育大量T细胞 免疫调节作用 屏障作用,黏膜局部抗感染的屏障,中枢免疫器官(免疫细胞发生、分化、成熟的场所),外周免疫器官(T、B细胞定居场所及