激素抵抗性前列腺癌2016最新进展

去势抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer , CRPC）,广东省中医院泌尿外科 王昭辉2016.4,定义发病机制治疗方法CRPC患者的监测和评估,一、定义,二、CRPC的发病机制,内分泌来源,内分泌来源,自分泌/胞内分泌来源,雄激素剥夺治疗,前列腺肿瘤组织,雄激素的生物合成发生在睾丸、肾上腺以及前列腺肿瘤体内部,去势治疗降低前列腺组织中70-75%睾酮水平80-90%DHT水平,三、CRPC的治疗,对于去势抵抗性前列腺癌，雄激素受体仍有活性，因此必须继续雄激素抑制治疗。,美国：阿比特龙化疗前批准,美国 & 欧洲：阿比特龙化疗前申报,美国 & 欧洲：恩杂鲁胺化疗后申报,EU:恩杂鲁胺化疗后批准,伊匹单抗化疗后数据,2012，Q3,2013，Q4,2013，Q1,2013，Q2,2013，Q3,2013，Q4,美国：恩杂鲁胺化疗后批准,美国：镭R223二氯批准,美国/欧洲：镭 223申报,美国 & 欧洲：Orteronel 化疗后申报,15,2010年之后晚期CRPC内分泌治疗的里程碑事件,欧盟：阿比特龙化疗前批准,欧盟：镭223批准,CRPC的治疗选择逐步丰富,1、化疗,早期以米托蒽醌为主的方案2004多西他赛+强的松成为新的化疗标准2010年6月美国批准卡巴他赛上市，作为二线化疗药物。,醋酸阿比特龙片作用机制：通过抑制17-羟化酶和C17,20-裂解酶阻断雄激素的合成，可抑制睾丸、肾上腺以及肿瘤组织三条途径的雄激素合成,2、内分泌治疗,恩杂鲁胺（enzalutamide，MDV3100）,一种新型强效的雄激素受体阻滞剂，阻断雄激素与受体结合、抑制雄激素受体核转位及抑制雄激素受体的共刺激因子来阻断雄激素受体的信号通路。,传统二线内分泌治疗,新型内分泌治疗,化疗,免疫治疗,放射性药物治疗,传统二线内分泌治疗：比卡鲁胺，氟他胺，抗雄撤退等新型内分泌治疗：醋酸阿比特龙、恩杂鲁胺化疗：多西他赛、卡巴他赛免疫治疗：Sipelucel-T放射性药物治疗：二氯化镭,如何选择?,指 南,1、非转移性CRPC 患者治疗2014CUA指南：不推荐使用化疗及免疫治疗方法，可观察或选择二线内分泌治疗。2016NCCN指南：M0的CRPC主要是以维持去势治疗为主，可考虑二线内分泌治疗，同期密切监测PSA；2015AUA指南：观察并继续ADT 治疗。对于经选择的不愿接受观察的非转移性CRPC 患者，可建议其应用第一代抗雄激素药物（氟他米特、比卡鲁胺和尼鲁米特）或第一代雄激素合成抑制剂（甲酮康唑+激素），不建议临床试验以外的化疗或免疫治疗。阿比特龙？放疗？冷冻？介入栓塞？电切？,2、未经化疗无症状或轻微症状但身体状况良好的转移性CRPC (mCRPC),2014CUA：选择二线内分泌治疗及醋酸阿比特龙联合泼尼松、多西他赛( docetaxel)及sipuleucel-T 治疗。2015NCCN指南：骨转移的CRPC 患者应每34 周应用1 次唑来膦酸，或每4 周应用1 次地诺单抗，以预防或延迟骨相关事件发生（1 类推荐）。无症状且未经化疗的转移性CRPC，阿比特龙和恩杂鲁胺均作为1 类推荐。2015AUA指南：建议阿比特龙+泼尼松、恩杂鲁胺（证据等级A）；多西他赛或sipuleucel-T治疗（证据等级B） 。,2015 St.Gallen共识未经证实OS获益的内分泌治疗在mCRPC中的使用,84%专家认为，传统的二线抗雄治疗不应该再使用或者仅使用在极少部分患者群体，而应该使用已经证实有OS获益的新型内分泌药物（阿比特龙或恩杂鲁胺）只有16%的专家，认为大部分患者应该使用这些传统二线抗雄药物,缺乏大型随机对照的临床三期研究，证实这些内分泌药物有OS获益,3、未经化疗有症状但身体状况良好是的mCRPC 患者,2014CUA：不给予雌莫司汀或sipuleucel-T 治疗，可采用多西他赛、醋酸阿比特龙联合泼尼松、酮康唑联合皮质激素、米托蒽醌或放射性核素治疗。2015NCCN指南：常规采用多西他赛联合泼尼松治疗。对于虽然无症状但进展较快的CRPC，也可选用多西他赛治疗。赛镭-223 作为1类推荐应用于有症状的骨转移但无内脏转移的CRPC 患者。多西他赛联合泼尼松作为有症状内脏转移CPRC 患者的治疗首选（1类推荐），恩杂鲁胺也可用于此类患者的治疗（1 类推荐）,阿比特龙在多西他赛治疗前应用于此类患者的疗效尚未正式评估，作为2A 类推荐。镭-223未能改变有内脏转移或转移淋巴结34 cm 患者的总生存，因此不推荐。2015AUA指南：建议阿比特龙+泼尼松、恩杂鲁胺（证据等级A）；多西他赛（证据等级B）。对于不想或不能接受上述标准治疗的患者，可选择酮康唑+类固醇激素、米托蒽醌或放射性核素治疗（可选择；证据等级C（酮康唑）/B（米托蒽醌）/C（放射性核素治疗）。对于无内脏转移但有骨转移症状且体力状态良好的患者应该接受镭-223 治疗。不建议该类患者接受雌莫司汀或sipuleucel-T 治疗。,4、未经化疗有症状且身体状况差的mCRPC患者,醋酸阿比特龙联合泼尼松治疗。不能或不愿意接受者可给予酮康唑联合皮质激素或放射性核素治疗。有选择地使用多西他赛或米托蒽醌化疗。不建议进行免疫治疗。,5、 既往接受过多西他赛化疗但身体状况良好的mCRPC 患者,2014CUA：采用醋酸阿比特龙联合泼尼松、卡巴他赛或恩杂鲁胺( enzalutamide）2015AUA指南：阿比特龙+泼尼松、卡巴他赛或恩杂鲁胺治疗。如果患者在多西他赛化疗前曾接受过阿比特龙+泼尼松治疗，应考虑卡巴他赛或恩杂鲁胺（标准；证据等级A（阿比特龙）/B（卡巴他赛）/A（恩杂鲁胺）。对于体力状态较好且多西他赛停药后获益的患者，可考虑继续多西他赛化疗（可选择；证据等级C）。对于无内脏转移但有骨转移症状的此类患者，医生应该建议其接受镭-223 治疗（标准；证据等级B）。,6、 既往接受过多西他赛化疗假身体状况差的mCRPC 患者治疗主要采用姑息性治疗。可以对