抗活化的蛋白C症

抗活化的蛋白C症,大头医生,编辑整理,英文名称,anti-activated protein C disease,别名,APC抵抗,类别,血液科/出血和血栓性疾病/遗传性抗凝血因子缺乏,ICD号,D68.3,概述,活化的蛋白C(APC)通过灭活因子a和a而起抗凝作用。在进行APTT、试验时若加入APC，由于APC使因子a和a灭活，APTT出现延长。如果加入APC后APTT不延长或延长的程度减轻，称为抗活化的蛋白C症(APCD)，也有人称为APC抵抗。它与静脉血栓形成密切相关。,流行病学,首发年龄为1853岁，平均28岁。患者可有静脉血栓性疾病家族史。 正常高加索人群中APC-R的发生率高达15%，其中80%90%为因子 Leiden变异。在静脉血栓性疾病中，因子 Leiden变异的发生率达40%60%，明显高于蛋白C、蛋白S及抗凝血酶等抗凝蛋白缺陷所致的血栓病。但在中国人群中，APCD的发生率较低，约为5%，且极少由因子 Leiden变异所致，内地、香港和台湾仅有数例报道。,病因,APCD中的因子 Leiden变异呈常染色体显性遗传，,发病机制,APC-R的发生及其机制存在种族和地区的差异，除因子 Leiden变异外，可能还有因子其他基因位点突变或因子基因突变以及获得性因素等不同机制。通过深入研究发现，APCD有先天性和获得性之分，前者多为凝血因子的遗传性缺陷所致，最常见的为因子Leiden变异。在正常情况下，APC在Arg506处裂解因子a，使后者失去促凝活性。因子 Leiden变异是指因子基因1691位核苷酸发生错义突变(GA)，致使因子分子第506位氨基酸由Arg变为Gln，从而不受APC的裂解。,发病机制,突变形成的因子仍具有正常的促凝活性，又能抗拒APC的裂解作用，致使机体处于高凝状态。其他遗传性缺陷还有因子306位点突变、因子变异等。获得性APCD常见于抗磷脂抗抗体阳性的患者。,临床表现,主要表现为深静脉血栓形形形成。,实验室检查,APC-APTT试验；发色底物法；DNA分析，采用最多的是APC-APTT试验。它包括两份APTT试验，一份标本中加入APC；另一份中不加APC。结果以APC敏感比值(APC-SR)表示： APCSR(不加APC的APTT)/(加APC的APTT) 正常情况下，APCSR2。 也可将患者APC-SR除以正常人APC-SR，求得校正的APC-SR，即n-APC-SR。正常情况下，n-APC-SR0.84，0.84可诊断为APC抵抵抗。对于因子 Leiden变异，其杂合子患者的n-APC-SR在0.450.70，纯合子患者0.45。,实验室检查,但APC抵抵抗是否由F Leiden所致，只有通过基因分析才能确定。 发色底物法是基于APC可灭活因子Fa从而限制Fa形成的原理，通过检测Fa水解酚胺的活力，间接反应APC抵抵抗。此方法测得的APC-SR与APC-APTT、试验结果基本一致。 DNA分析是运用PCR技术和核苷酸序列分析来确定因子的基因突变，并判断患者为杂合子或纯合子状态。,其他辅助检查,根据病情、临床表现、症状、体征选择做B超、CT、X线、心电图、生化、血尿便等检查。,诊断,1.诊断标准和依据 张之南主编的血液病诊断及疗效标准一书中拟定的国内诊断标准。 (1)有静脉血栓形形形成或无症状。 (2)抗活化蛋白C敏感比值(APC-SR)2或校正的抗活化蛋白C敏感比值(n-APC-SR)0.84。 2.国外诊断标准 (1)有静脉血栓形形形成或无症状。 (2)常染色体显性方式遗传。 (3)有纯合子和杂合子： 纯合子的n-APC-SR值0.4，杂合子的n-APC-SR在0.40.7。 (4)因子基因分析大多有F Leiden。,诊断,3.诊断评析 (1)虽然APCD与静脉血栓密切相关，但并非APCD者必定发生血栓。欧美国家的调查表明在正常高加索人群中APCD的发生率可高达15%，但有相当一部分患者可终身无血栓发作史。APCD患者在妊娠、手术、口服避孕药时和伴有其他抗凝因子缺乏，如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶缺乏等危险因素时，血栓形成的危险性会明显增加。因此，对于有血栓发作的APCD患者，应注意除外合并蛋白C、蛋白S和抗凝血酶的先天性或获得性缺乏，并除外其他血栓高危因素，包括是否有抗磷脂抗抗体阳性。,诊断,(2)虽然APCD多呈常染色体显性遗传，但基于上述理由，家族其他成员可能不出现血栓发作。所以，家族史对诊断的帮助不大。 (3)虽然诊断标准中给出了APC-SR和n-APC-SR的参考值，但采用不同来源的试剂得到的结果有所不同。因此，各试验室应建立自己的正常参考值。 (4)除试剂外，APC-APTT、试验还受其他因素的影响，如蛋白S和因子、水平降低，口服华法林治疗、抗磷脂抗抗体等均可影响之。因此，许多APC-R杂合子被遗漏或误诊。,诊断,因此，有人采用改良试验，即用缺因子血浆稀释被测血浆，可有效纠正其他抗凝因子缺乏或抗凝药物的影响，其特异性及敏感性大大提高，尤其是对于因子Leiden变异所致的APC-R，特异性可达98.8%，敏感性几乎为100%。另外，发色底物法的主要优点也在于它不受抗凝药或其他凝血因子影响，如与APC-APTT、试验合用，有利于提高诊断率。抗磷脂抗抗体包括狼疮样抗凝物及抗心磷脂抗抗体可干扰APC-APTT、试验，造成APC-SR偏低。使用血小板提取液可排除抗磷脂抗抗体的影响。,诊断,(5)送检标本的处理十分重要。APC-SR是计算患者与正常人的测定结果的比值，因此，如果患者的待测血浆经过冷冻保存，正常对照血浆也应经过相应的冷冻。另外，冻融后的血小板可对试验产生影响，使APC-SR明显降低，故在分离标本时应尽量除去血浆中的血小板。,鉴别诊断,主要需除外合并蛋白C、蛋