心源性卒中二级预防王翠兰160806

心源性卒中二级预防Stroke prevention in patients with atrial fibrillationanticoagulation strategy,山东大学齐鲁医院神经内科王翠兰,主要内容,心源性卒中患者治疗指南的变迁,心源性卒中二级预防刻不容缓,新型口服抗凝药在心源性卒中二级预防中的应用,中国卒中的发病率高于白种人,中国人群 vs 白种人：卒中及其亚型的发病率,Tsai CF, et al. Neurology.2013;81(3):264-72,中国大陆和台湾地区45岁-74岁人群,170-335/100000 年,205-584/100000年,白种人,VS,卒中是中国人死亡的首要原因,Yang G, et al, Lancet. 2013;381(9882):1987-2015Lancet. 2014 Dec 17. pii: S0140-6736(14)61682-2. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61682-2. Epub ahead of print,全球疾病负担报告2013：评估了1990-2013年间188个国家的死亡情况与“全球疾病负担报告2010”一致，卒中居中国人死亡原因的首位,急性缺血性卒中的诊断流程,2015/6/3,5,中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014. 中华神经科杂志. 2015; 48(4): 246-257,卒中临床分型（TOAST分型）,缺血性卒中占卒中的比例高达87%心源性卒中约占缺血性卒中的10-26%,Circulation. 2015 Jan 27;131(4):e29-322. Front Neurol.2011 Feb 15;2:6; Tsai CF, et al. Neurology.2013;81(3):264-72,早期及远期预后更差二级预防措施不同,心源性卒中：缺血性卒中的主要类型之一,Albers GW, et al. Chest. 2001 Jan;119(1 Suppl):300S-320S.,2001年 CHEST 回顾,85%的卒中为缺血性卒中，心源性卒中占所有缺血性卒中的20%,心源性卒中比例呈上升态势，临床需积极关注,Carrera E, et al. Cerebrovasc Dis. 2007;24(1):97-103.,我国每年由房颤导致的卒中患者约23.7万例,1. Li Y, et al. Biomed Environ Sci. 2013; 26(9): 709-7162. Arch Intern Med. 1994 Jul 11;154(13):1449-57.3. Oldgren J, et al. Circulation. 2014 Apr 15;129(15):1568-76.,526万房颤患者,4500例/10万房颤患者发生卒中,23.7万房颤相关性卒中患者,卒中史是房颤患者卒中复发的高危因素,1. Gage BF, et al. Circulation. 2004; 110(16): 2287-2292;2. Friberg L, et al. Eur Heart J. 2012; 33(12): 1500-1510;,10,卒中史也是房颤患者大出血和颅内出血的高危因素,Friberg L, et al. Eur Heart J. 2012 Jun;33(12):1500-10,11,既往缺血性卒中 vs. 无缺血性卒中,TIA：短暂性脑缺血发作,国内外众多指南：一致推荐卒中合并房颤患者应行抗凝治疗,抗凝治疗是缺血性卒中合并房颤治疗的基石,1. Europace(2012) 14, 13851413.2. J Am Coll Cardiol.2014Dec 2;64(21):e1-76.3. Chin J Neurol, April 2015,Vol.48,No.4.4. Stroke. 2014;45:00-00.,主要内容,心源性卒中患者治疗指南的变迁,心源性卒中二级预防刻不容缓,新型口服抗凝药在心源性卒中二级预防中的应用,纵观指南：缺血性卒中合并房颤的治疗有三大变化,国外研究中缺血性卒中伴房颤比例显著高于我国,1.Hanchate, AD, et al. Stroke. 2013 Feb;44(2):469-76. 2.Kimura, K, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005 May;76(5):679-83.3.McGrath ER, et al. Neurology. 2013 Aug 27;81(9):825-32. 4.Gattellari, M, et al. Cerebrovasc Dis. 2011;32(4):370-82.5.Wang YL, et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2010 Aug;37(8):775-81.,1,2,3,5,4,我国缺血性卒中合并房颤诊断率低的重要原因：漏诊,2014年AHA/ASA卒中二级预防指南推荐缺血性卒中患者注意筛查房颤,入院时约10%的卒中/TIA患者被诊断出房颤,接受持续心电监测的卒中患者出院时，诊断出伴发房颤的比例增加11%,Kernan WN, et al. Stroke.2014Jul;45(7):2160-236.,2015 中国脑卒中防治报告卒中患者房颤检出率和用药率均不足,对2013年49家科研型医院采取整群抽样，覆盖31个省区市样本地区40岁以上常驻居民的卒中危险因素筛查样本数据分析。纳入本次分析共207323人，其中卒中患者5114例。,房颤是卒中患者重要危险因素之一，但其检出率和用药率颇低，仅为9.90%和8.47%,*检出率，来自20112013年度“卒中高危因素筛查和干预项目”筛查登记的卒中患者数据分析。,不明原因的脑卒中患者，临床上诊断NVAF的首选检查,Holter监测,事件记录,住院患者心电图遥测,心电图,？,在不明原因卒中患者中如何挖掘和诊断NVAF,诊断NVAF最常用的方法是Holter监测，然后是心电图、事件循环记录、住院患者心电图遥测、门诊患者远程监测心电图、移动心脏门诊遥测,Culebras A, et al. Neurology. 2014 Feb 25;82(8):716-24.,A1. 医生可获得未确诊NVAF的不明原因卒中门诊患者的心律资料，以确诊患者隐匿性NVAF (证据级别 C).,A2. 医生可获得未确诊NVAF的不明原因卒中门诊患者长时间(如1周或更久)的心律资料，而不仅仅是短时间(如24小时)，以提高识别患者隐匿性NVAF (证据级别 C).,长期的持续监测更有助于发现NVAF患者,CEM：持续床边监测；aCEM：自动持续床边监测，aCEM和CEM监测的时间24小时,Rizos T, et al. Stroke. 2012;43:2689-2694,P0.001,*P0.2 同质性; 所有脑卒中（缺血性和出血性）的相对风险降幅(RRR),Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67.,误差范围 = 95% 置信区间; 所有卒中（缺血性和出血性）的相对危险度下降 (RRR),华法林更优,安慰剂更优,华法林降低房颤患者的卒中风险达64%,5、Hart RG et al. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67.,真实世界房颤患者的缺血性卒中发生率,口服抗凝药：1.66/100患者年（范围：0-4.9）,抗血小板治疗：4.45/100患者年（范围：2.0-10）,未治疗：4.45/100患者年 范围：0.25-5.9,真实世界数据抗凝治疗方可降低房颤患者的缺血性卒中风险,接受抗血小板治疗/未治疗的患者的大出血发生率（32项研究）与口服抗凝药相似“真实世界”临床实践中，抗血小板治疗/未治疗的房颤患者的缺血性卒中发生率较口服抗凝药患者更高。,Ogilvie IM, et al. Thromb Haemost. 2011; 106(1): 34-44,缺血性卒中发生率相当,62.7%发生率,华法林较阿司匹林+氯吡格雷降低房颤相关脑卒中风险达41%,伴有至少一项危险因素的房颤患者随机分组，接受口服华法林抗凝治疗(目标INR 2.0-3.0，N=3371)，或氯吡格雷75 mg qd + 阿司匹林75 -100 mg qd治疗(N=3335)。主要有效性终点是脑卒中、非中枢神经系统血栓栓塞、心肌梗死或血管性死亡组成的复合终点。,Connolly S, et al. Lancet. 2006; 367: 1903-1912,P=0.0003,P=0.001,30%,41%,与口服抗凝药物单药治疗相比，抗凝+抗血小板的双联及三联治疗在相当的疗效下显著增加出血风险,Hansen ML, et al. Arch Intern Med. 2010 Sep 13;170(16):1433-41.,HR(95%CI),华法林单药治疗阿司匹林单药治疗氯吡格雷单药治疗阿司匹林+氯吡格雷华法林+阿司匹林华法林+氯吡格雷三联治疗,1参考0.93(0.88-0.98)1.06(0.87-1.29)1.66(1.34-2.04)1.83(1.72-1.96)3.08(2.32-3.91)3.70(2.89-4.76),HR(95%CI),非致死性(n=12191)和致死性(n=1381)出血与抗凝药物单药治疗、抗凝+抗血小板的双联及三联治疗之间的风险比,HR(95%CI),华法林单药治疗阿司匹林单药治疗氯吡格雷单药治疗阿司匹林+氯吡格雷华法林+阿司匹林华法林+氯吡格雷三联治疗,1参考1.83(1.73-1.94)1.86(1.52-2.27)1.56(1.17-2.10)1.27(1.14-1.40)0.70(0.35-1.40)1.45(0.84-2.52),HR(95%CI),非致死性(n=9785)和致死性(n=3537)缺血性卒中与抗凝药物单药治疗、抗凝+抗血小板的双联及三联治疗之间的风险比,指南不推荐NVAF患者采用双抗治疗,Kernan WN, et al. Stroke. 2014 Jul;45(7)2160-236.,指南不推荐所有缺血性卒中或TIA患者进行双抗治疗，但对于临床明显冠状动脉疾病患者是可应用的，尤其是急性冠脉综合征或植入支架的患者 (证据等级IIb; 证据级别C). (新推荐)目前无明显证据表明双抗治疗较抗凝单疗可降低房颤患者卒中或心肌缺血风险，反而有确切证据表明其增加出血风险。因此，对于大部分卒中相关房颤患者，应避免在抗凝药物基础上联合使用阿司匹林。,抗凝是针对卒中合并房颤患者的根本治疗策略,ACCP 9指南推荐：对于房颤患者，抗凝治疗优于阿司匹林，优于双抗，优于不治疗,美国胸科医师协会（ACCP 9）推荐,Chest. 2012;141;e531S-e575S,纵观指南：缺血性卒中合并房颤的治疗有三大变化,在一级预防和二级预防中，华法林均可降低卒中风险,ARR = 绝对风险降幅; NNT =1年预防1例卒中所需治疗人数 ; RRR = 相对危险度降幅,Hart RG et al. Ann Intern Med 1999;131:492501 Hart RG et al. Ann Intern Med 2007;146:85767,比较剂量校正华法林和安慰剂的研究的荟萃分析,华法林增加了主要出血/颅内出血的风险,Major bleeds = transfusion or hospitalization required, or critical anatomic location (e.g. intracranial, perispinal), with the exception of BAATAF where major bleeds = intracranial bleed, fatal bleed or bleed leading to transfusion of 4 U of blood within 48 hours,Albers GW et al. Chest 2001;119:194S206S,华法林局限性,传统口服抗凝药物华法林的局限性影响其临床应用,中国房颤卒中二级预防华法林使用率仅为10%左右,中国多中心(62家医院)前瞻性的注册研究(QUEST研究)：在4782例急性缺血性卒中患者中，499例具有明确的房颤病史，在这些合并房颤的卒中患者中，抗凝药的总体使用率仅为20%。 在卒中后3个月，抗凝药的使用率仅为13%，卒中后12个月，抗凝药的使用率为10%。,Gao Q, et al. Int J Stroke. 2013 Apr;8(3):150-4.,所有卒中和全身性栓塞,新型口服抗凝药可降低既往卒中房颤患者的复发风险,Gomez-Outes A, et al. Thrombosis. 2013; 640723.,新型口服抗凝药可降低既往卒中房颤患者的出血风险,Gomez-Outes A, et al. Thrombosis. 2013; 640723.,大出血,颅内出血,主要内容,心源性卒中患者治疗指南的变迁,心源性卒中二级预防刻不容缓,新型口服抗凝药在心源性卒中二级预防中的应用,Coagulation cascade and sites of action of anticoagulants,新型口服抗凝药和华法林的抗凝机制,新型口服抗凝药和华法林的药动学特点,Stroke or systemic embolism in the four trials comparing NOAC to warfarinin patients with AF Verheugt FWA,et al. Lancet 2015; 386: 30310,1.Connolly SJ,et al. N Engl J Med 2009; 361: 113951.2.Patel MR,et al . N Engl J Med 2011; 365: 88391.3. Granger CB,et al N Engl J Med 2011; 365: 98192.4.Giugliano RP,et al.N Engl J Med 2013; 369: 2093104.,Stroke or systemic embolism in the four trials comparing NOAC to warfarinin patients with AF Verheugt FWA,et al. Lancet 2015; 386: 30310,Major bleeding in the four trials comparing NOACs to warfarin in patients with AF Verheugt FWA,et al. Lancet 2015; 386: 30310,2014 AHA/ACC/HRS心房颤动患者管理指南明确指出：新型口服抗凝药对比华法林有显著优势,J Am Coll Cardiol.2014Dec 2;64(21):e1-76.,新型口服抗凝药为抗凝治疗提供新选择,*,泰毕全(达比加群) : 全新的直接凝血酶抑制剂克服了华法林固有局限,Boehringer Ingelheim. Pradaxa: summary of product characteristics Sinnaeve PR, et al. J Intern Med. 2012 Jan;271(1):15-24.,与控制良好的华法林相比，泰毕全 150mg BID是目前唯一降低缺血性卒中的NOAC,Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2009; 361: 113951. Connolly SJ, et al. N Engl J Med. 2010; 363: 18756 Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2014; 371(15): 1464-1465Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365(10):88391Granger CB. N Engl J Med 2011;365(11):9819.Giugliano RP, et al. N Engl J Med. 2013;369(22):2093-104,24%P=0.03 (Sup),泰毕全 150mg BID,RE-LY ,6%P=0.58,利伐沙班 20 mg QD,ROCKET-AF,8%P=0.42,阿哌沙班 5 mg BID,ARISTOTLE,60 mg 30 mg NS 41% P=0.97 P0.001,依度沙班 60/30mg QD,ENGAGE-AF,NOAC：新型口服抗凝药物,与控制良好的华法林相比，泰毕全卒中或全身性栓塞发生风险与华法林类似,达比加群110 mg和150 mg预防卒中和系统性栓塞的疗效与既往卒中和TIA之间无显著交互作用(交互P值分别为0.62和0.34)，提示在这类患者中，110mg达比加群不劣于华法林，150mg 达比加群优于发华林,Diener HC, et al. Lancet Neurol. 2010 Dec;9(12)1157-63.,事件数/患者数 65/1195 55/1195 51/1233,卒中亚组,与控制良好的华法林相比，泰毕全大出血发生风险与华法林类似,Diener HC, et al. Lancet Neurol. 2010 Dec;9(12)1157-63.,事件数/患者数 97/1195 65/1195 102/1233,卒中亚组,与控制良好的华法林相比，泰毕全显著降低颅内出血的发生率,Diener HC, et al. Lancet Neurol. 2010 Dec;9(12)1157-63.,RR 0.20(0.08-0.47)RRR80%,RR 0.41(0.21-0.79)RRR59%,事件数/患者数 30/1195 6/1195 13/1233,卒中亚组,卒中/全身性栓塞的年发生率(%),HR 0.45,95% CI 0.28-0.72,.,亚洲房颤患者，泰毕全显著降低卒中和全身性栓塞风险高达55%，且不增加心梗风险*,*数据来源：RE-LY研究，亚洲亚组人群，达比加群150mg BIDHori M, et al. Stroke. 2013 Jul;44(7):1891-6.,55%,（n=926）,（n=933）,心肌梗死的年发生率(%),HR 0.87, 95% CI 0.35-2.13,（n=926）,（n=933）,未增加,亚洲房颤患者，泰毕全显著降低颅内出血风险高达60%,大出血风险43%*，且不增加胃肠道出血风险,*数据来源：RE-LY研究，亚洲亚组人群，达比加群150mg BIDHori M, et al. Stroke. 2013 Jul;44(7):1891-6.,HR:0.60,95%CI: 0.51-0.70,HR:0.40，95%CI: 0.18-0.92,HR 0.57, 95% CI 0.38-0.84,达比加群 150mg BID vs. 华法林,胃肠道出血的年发生率(%),HR 0.69,95% CI 0.37-1.27,（n=926）,（n=933）,未增加,心源性卒中二级预防关注获益和风险的平衡,Circulation. 2013; 127: 1916-26.Charidimou A, et al. Front Neurol. 2012 Sep 19;3:133. eCollection 2012.,出血,未来缺血性卒中,风险 vs 获益评估,个体化抗栓治疗策略,选择治疗药物：安全-有效 ？,如何评估房颤患者的卒中复发风险,TIA或缺血性卒中患者卒中复发风险每年将近7-10%。CHADS2和CHA2DS2-VASc评分每增加1分，卒中复发风险上升22%,1. Walter N. Kernan, et al. Stroke. 2014;45:2160-2236.2. January CT, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 2;64(21):e1-76.3、Ntaios G, et al. Neurology. 2015 Mar 24;84(12):1213-9.