对氨基苯甲酸酯类和酰苯胺类局麻药物的分析

第八章对氨基苯甲酸酯类和酰苯胺类局麻药物的分析,药物分析课件,基本要求,掌握：结构和性质，典型药物的鉴别、检查和含量测定的方法、原理与特点。熟悉: 药物杂质的结构、危害、检查方法与含量测定。了解：影响药物稳定性的因素、体内样品与临床监测方法。,基本内容,一、结构与性质二、鉴别试验三、特殊杂质与检查四、含量测定五、体内药物分析,第一节 结构与性质,（二）酰胺类,一、结构特点：,（一）对氨基苯甲酸酯类,盐酸普鲁卡因,苯佐卡因,盐酸丁卡因,二、性质,对乙酰氨基酚,盐酸利多卡因,三、鉴别反应,(一) 重氮化-偶合反应,（二）三氯化铁反应,(三) 与重金属离子的反应,(四)水解产物的反应,盐酸普鲁卡因,苯佐卡因,盐酸丁卡因,二、性质,对乙酰氨基酚,盐酸利多卡因,三、鉴别反应,(一) 重氮化-偶合反应,（二）三氯化铁反应,(三) 与重金属离子的反应,(四)水解产物的反应,不具有芳伯氨基，但含有芳仲氨基，在酸性溶液中同样能与亚硝酸钠反应,盐酸普鲁卡因的鉴别试验,鉴别 （2）取本品约0.1g，加水2ml溶解后，加10氢氧化钠溶液1ml，即生成白色沉淀(A)；加热，变为油状物(B)；继续加热，产生的蒸气(C)，能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐酸酸化，即析出白色沉淀(D)。,(1)白色沉淀A为何物？(2)油状物B为何物？(3)蒸气C为何物？(4)白色沉淀D为何物？(5)试写出其鉴别过程反应式。,盐酸利多卡因胺与对胺基苯甲酸酯类药物的区别,在过氧化氢的存在下能被氧化成羟肟酸，再与铁配位,(五)制备衍生物测熔点(六)紫外特征吸收光谱(七)红外吸收光谱,一、盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查,为什么要检查？,方法：,HPLC法，外标法计算。,第三节特殊杂质检查,盐酸普鲁卡因原料药及注射用灭菌粉末中对氨基苯甲酸0.5%;盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯甲酸1.2%。,（一）亚硝酸钠滴定法,第四节含量测定,1. 原理,重氮化反应机制,K1比K2大300倍,(1)酸的种类 重氮化反应在HBr、HCl、H2SO4中反应速度是 HBrHClH2SO4,加入适量KBr（催化剂）加快反应速度,2. 操作中的主要条件,(2)盐酸的用量 理论上: 芳胺盐酸12mol 实际上: 芳胺盐酸12.56mol,原因：强酸性可加速反应。重氮盐在酸性下稳定。酸性下避免副反应发生。,（）反应速度与滴定时温度的关系,室温条件下（1030)滴定。,温度高反应速度快；每升高10加快2.5倍。,太高,(4) 滴定速度,快速滴定法（先快后慢） 滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定。,永停法 电位法 外指示剂法 内指示剂法,我国药典主要采用永停滴定法指示终点,3. 指示终点的方法,永停法,阳极:,阴极：,终点前：,溶液 检流计,无过量 HNO2,有过量 HNO2,无电流,终点时：,有电流（使指针偏离零永停在某一位置）,何所谓永停滴定法,永停滴定法又称死停滴定法（dead-stop titration）(死停终点法)，是把两个相同的铂电极（或者其他金属电极）插入滴定溶液中，在两个电极之间外加一小电压,观察滴定过程中通过两个电极间的电流突变，根据电流的变化情况确定滴定终点。,它是氧化还原滴定和电位分析的完美结合。 永停滴定法装置简单，准确度高，确定终点方法简便。,永停滴定法的特点,铂,铂,铂,铂,永停滴定法的原理,若溶液中同时存在某氧化还原对的氧化型及其对应的还原型物质，在此溶液中插入铂电极，按照Nernst方程式，铂电极将反映出I2/I-电对的电极电位。,铂,铂,I2 I-,铂,铂,像I2/I-这样的电对，于双铂电极构成电池，给一很小的外加电压时就能发生电解反应，称为可逆电对。 若溶液的电对是S4O62-/S2O32- ,同样插入两支铂电极，同样给一很小的外加电压，但并没有电解反应发生，这种电对叫做 不可逆电对。 只有当两个铂电极之间的外加电压很大时，由于发生其他电极反应才发生电解。,电对的分类,1. 不可逆滴定可逆2. 可逆滴定不可逆3. 不可逆滴定不可逆,铂,铂,铂,铂,Na2S2O3,I2,在等当点前溶液中存在I2及I-离子，有电流通过两极，等当点后溶液中只有S4O62-/S2O32-及I-，无电解反应发生，电流降到最低点并停滞不动。滴定过程中的电流变化如图所示。,不可逆滴定可逆,不可逆滴定可逆,(1)、（2）发生电解，则有电流通过。电流的大小取决于浓度低的那个形态，当氧化型和还原型的浓度相等时，电流最大。,铂,铂,Na2S2O3,铂,铂,I2,在等当点前溶液中只有S4O62-/S2O32-不可逆电对,虽然有外加电压，电极上也不能发生电解反应。,达到等当点并稍过量一点I2后，因溶液中存在I2/I-可逆电对的两者，电极上发生电解反应，有电流通过电极，电流计发生偏转，说明达到终点。,过等当点后随着I2浓度的逐渐增加，电解点列也逐渐增大。滴定过程中的电流变化情况如图所示。,可逆滴定不可逆,铂,铂,Fe2+,铂,铂,继续加入Ge4+离子，Fe2+离子浓度逐渐下降；电流也逐渐下降；达到终点时电流降至最低点。加入过量的Ge4+离子时，由于溶液中共存有Ge4+和Ge3+这一可逆电对，电流又开始上升。,Ge4+,不可逆滴定不可逆,开始滴定前溶液中只有Fe2+离子，因无Fe3+离子存在，阴极上不可能有还原反应发生，所以无电解反应发生，无电流通过。,当Ge4+离子不断滴入时，Fe3+离子不断增加，因Fe3+/Fe2+可逆，电流不断增加；当Fe2+=Fe3+时，电流达最大值；,4. 示例 盐酸普鲁卡因 Ch.P（2010） 取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录A），在1525，用亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）滴定。每1ml亚硝酸钠滴定液（0.1mol/L）相当于27.28mg的C13H20N2O2HCl,（二）非水溶液滴定法 盐酸利多卡因结构中酰氨基邻位有二个甲基，受空间位阻影响，水解较慢，不适宜用重氮化法测定；但其结构中有脂肪胺基-N（C2H5）2，具有弱碱性，可采用非水溶液滴定法。,(三）分光光度法 注射用盐酸丁卡因在稀酸性溶液中，在310nm波长处有最大吸收，可用于定量。,例： 精密称取对乙酰氨基酚42mg，置250ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液50ml溶解后，加水至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测定吸光度为0.594，按C8H9NO2的吸收系数 为715 计算百分含量。,例： 取标示量为0.3g的对乙酰氨基酚片10片，总重为3.3660g，称出44.9mg，置250ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液50ml及水50ml，振摇15min，加水至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过。弃去初滤液，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加0.4氢氧化钠溶液10ml，加水至刻度，摇匀，在257nm的波长处测的吸光度为0.583，按C8H9NO2的吸收系数 为715 计算本片剂的标示量%。,四、高效液相色谱法盐酸利多卡因注射液,第五节体内药物分析,练习与思考,A型题,1盐酸普鲁卡因注射液中检查的特殊杂质是A.水杨醛 B. 间氨基酚 C.水杨酸 D.对氨基苯甲酸 E. 氨基酚2对乙酰氨基酚中检查的特殊杂质是A.水杨醛 B. 间氨基酚 C. 对氨基酚 D.苯甲酸 E.苯酚3肾上腺素和盐酸去氧肾上腺素中检查的特殊杂质是A.水杨醛 B. 间氨基酚 C. 对氨基酚 D.酮体 E. 苯甲酸,4、下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者（A）A. 乙酰水杨酸B. 对氨基水杨酸钠C. 对乙酰氨基酚D. 普鲁卡因E. 苯佐卡因,5、亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有（BCDE）A. 自身指示剂法B. 内指示剂法C. 永停法D. 外指示剂法E. 电位法,6、ChP（2005）亚硝酸钠滴定法测定对氨基水杨酸钠的含量时，指示滴定终点的方法为（C）A. 自身指示终点法B. 电位法指示终点C. 永停滴定法D. 氧化还原指示剂法E. 酸碱指示剂法,7、盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法测定含量时的反应条件是（ABCDE）A. 强酸B. 加入适量溴化钾C. 室温（1030）下滴定D. 滴定管尖端深入液面E. 永停法指示终点,8.在亚硝酸钠滴定法中，加入溴化钾的目的是（）。A.增加K的浓度，以加快反应速率B.形成NaBr以防止重氮盐分解 C.使滴定终点的指示更明显D.利用生成的Br2的颜色指示终点 E.能生成大量的NO，从而加快反应速率,9.中国药典规定亚硝酸钠滴定法进行滴定的温度是（）。 A.05B.510C.010D.1020E.1030,10. 盐酸异丙肾上腺素的检查项目是（E）A. 有关物质B. 二苯酮C. 盐酸D. 醛E. 酮体,B型题,A。硫酸铜反应 B.氧化反应 C. 还原反应 D.水解后重氮化-偶合反应 E. 重氮化-偶合反应 1. 盐酸利多卡因 2. 肾上腺素 3. 盐酸普鲁卡因 4对乙酰氨基酚,A,B,E,D,A。溴量法 B. 紫外分光光度法 C. 亚硝酸钠滴定法 D. RP-HPLC法 E. 非水滴定法 5. 盐酸去氧肾上腺素 6. 肾上腺素注射液 7. 盐酸普鲁卡因 8对乙酰氨基酚,A,D,C,B,A.对氨基酚B.对氨基苯甲酸C.酮体D.间氨基酚E.肾上腺酮1中国药典规定对乙酰氨基酚中需检查的特殊杂质是（ ）。2中国药典规定盐酸普鲁卡因注射液中需检查的特殊杂质是（