眼科用药李思珍1

眼科药物的应用,长沙爱尔眼科医院李思珍刘 彬,1,目录,眼部的解剖特点及药物分布眼部药物的药代动力学给药途径药物载体眼科常用药物引起眼组织功能损害的药物,2,眼的解剖特点及影响药物分布的因素,3,1.结膜,球结膜、睑结膜和角膜上皮相连。结膜的杯状细胞分泌的粘液有助于泪膜的稳定。丰富的结膜下的浅静脉丛和睑缘血管使药物容易被吸收到体循环。结膜的面积远大于角膜面积，结膜将吸收大部分药物,4,结膜囊的特点,结膜囊容积为1530l (取决于眨眼)。 正常泪膜的体积78l。 泪流 1l/min。 多数眼药水，1滴的容积为50100l大部分眼药水在滴药过程中流失。 20l的药滴提供最大程度的生物利用度。 增加药滴的大小和增加滴药的次数，因眼泪外流和鼻咽部粘膜的吸收，避开首过代谢，容易导致全身中毒。,5,泪液成分,泪液成分水，还有蛋白质、盐类、抗体、生长因子和酶等泪液的渗透压范围是280325mos/ml。蛋白质包括促脂素、乳铁蛋白和溶解酶，它们具有杀菌作用。脂质层由近百种不同的脂质组成极性不同而结构功能各异：表层脂质无极性，与水样层交界的脂质具有双极性极性脂质作为表面活性剂可以降低表面张力，使水样层均匀分布平铺在眼表面。瞬目时，不同脂质并不混合，只发生结构的自我折叠。粘液层主要由杯状细胞产生的糖蛋白组成。通过其亲水基团与水样层结合，使后者稳定平铺在上皮表面。,6,泪膜对滴药的影响,泪膜对于很多物质起缓冲系统的作用正常泪膜的pH值为6.57.6。泪液pH值的变化，影响药物的离子化，进而影响药物的脂溶性和药物的吸收。眼药通常把pH值调到7以下。眼药滴到结膜囊以后，转换到生理pH值。这是泪液更新所致，而不是泪液的缓冲作用。任何泪液成分的改变都会导致泪膜的不稳定和药物在结膜囊驻留时间的缩短。,7,泪液的更新,未受刺激的眼15/min 在1滴眼药后30/min 药物在结膜囊消失的时间约为5分钟，因此 最佳的滴药间隔为5分钟。,8,2.角膜,具有三层渗透屏障的功能，不允许药物以简单的扩散方式通过。,9,角膜各层的特性,上皮层疏水性，只允许脂溶性药物通过，为药物进入眼内的主要屏障。前弹力膜为非细胞性的胶样薄膜（10微米），是药物穿透的又一屏障。基质层亲水性，离子化的水溶性药物比脂溶性药物更容易穿过。内皮层为连接疏松的单层细胞，疏水性，多数药物不能通过。,10,药物对角膜的穿透,非离子化的分子 能够很好地穿透角膜上皮和内皮离子化的分子 能够很好的穿过角膜的基质层。药物的非离子化程度越高，脂溶性越大，容易通过被动扩散（passive diffusion）穿过细胞膜。,11,药物对角膜的穿透,角膜上皮对亲水性药物的屏障作用比亲脂性药物强10倍。眼部感染使某些药物更容易通过角膜上皮，如地塞米松。某些防腐剂和阳离子表面活性剂能够增加角膜的通透性，帮助药物吸收。,12,为了使药物能够最大程度地通过角膜，必须选择最佳的油水分配系数，达到最好的脂溶性。 油水分配系数在脂相和水相共存的系统中，药物一部分溶于脂相，一部分溶于水相，当二者的分配达到平衡状态时，两相数量之比称为油水分配系数。,13,3. 巩膜,巩膜上层：由纤细的胶原纤维和弹力纤维所构成，结构疏松，含有较多小血管。巩膜实质层：由胶原纤维束、纤维细胞及基质所组成，排列错综复杂。巩膜棕黑板：是巩膜的最内层，也是脉络膜上腔的外侧壁，此层是有较多的色素细胞及载有色素的巨噬细胞的微细胶原纤维束组成。由于眼圧，通过巩膜的液体有典型的持续向外流的性质。即使在结膜下注射药物，进入眼内也很慢。,14,4.血眼屏障,血视网膜屏障(blood-retina barrier)：由于视网膜色素上皮层和视网膜血管内皮层的内皮细胞紧密连接，对于水溶性物质和大分子物质都是不可通过的屏障，这就是血视网膜屏障。只有脂溶性药物才能通过。血房水屏障（blood-aqueous barrier）：睫状体非色素上皮的表面膜和虹膜的毛细血管内皮层紧密连接，除脂溶性物质能够通过外，其他物质均不能通过，这就是血房水屏障。,15,5.虹膜,药物在虹膜的浓度与房水中的水平平行结膜下注射后，注射部位附近的象限内的虹膜组织中药物浓度高于其他部位（偏中心散瞳）,16,6.前后房水,房水对于药物的代谢起到重要作用药物通过房水扩散的各眼内组织房水循环快，促进药物的排除不同给药方式对于房水药物浓度的影响滴眼剂或结膜下给药房水中能达到有效浓度前房注射持续时间短暂玻璃体腔注药有晶体眼和人工晶体眼前房浓度低无晶体眼前房与玻璃体相似,17,7.玻璃体与视网膜,血视网膜屏障的存在阻挡大部分药物与之接触滴眼剂到达玻璃体的浓度低结膜下和球后注药到达玻璃体的浓度低玻璃体注药最有效的方法，但要注意避免视网膜毒性无晶体眼和眼内炎症局部和全身给药后玻璃体的与视网膜的药物浓度提高,18,眼局部药物的药代动力学,19,影响生物利用度的因素,眼部因素眼内扩散屏障：血-房水，角膜上皮，血-视网膜葡萄膜色素：黑色素能与脂溶性药物结合（作用慢而持久）散瞳药物对黑虹膜与蓝虹膜蛋白结合：炎症时房水蛋白升高，药效下降解剖学因素：（同上）给药途径：结膜囊、结膜下、球后、眼内等药物理化特性：化学特性、浓度、溶解基质、药物载体等,20,影响生物利用度的因素,药物的理化特性溶解性：水溶性、脂溶性分子量：500浓度：高浓度药液能增加药物吸收速度，滴眼液浓度0.1%-10%pH渗透压药物载体：水、凝胶、油膏、羟甲基纤维素等,21,眼局部给药的药物分布,22,给药途径,眼局部给药： 局部滴眼用药（滴眼液、眼膏、眼用凝胶） 眼周注射（球结膜下、球周、球后） 眼球内注射（前房、玻璃体腔）全身给药：口服肌肉注射静脉注射,23,眼局部滴眼药物,优点：角膜组织无血管分布、两个屏障存在，全身用药难以到达眼内作用直接，副作用小缺点：泪液不间断的生成、冲刷和排出眼表的药物浓度会逐渐下降屏障的存在，导致局部用药难以达到眼内,24,滴眼剂的附加剂,PH值调节剂：由于满足主药的溶解度、稳定性、疗效及改善刺激性等的需要，需用PH调节剂进行PH值的调节。常用调节剂：磷酸盐缓冲液；硼酸盐缓冲液；硼酸溶液。渗透压调节剂：PH调节剂本身也产生一定的渗透压，因此在此基础上补加氯化钠至等渗。氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂等。滴眼剂抑菌剂：滴眼剂是多剂制剂，一次使用后无法保持无菌，因此需要加入抑菌剂。常用的抑菌剂有：硝酸苯汞、苯扎氯铵、洗必泰、尼泊金类、山梨酸、三氯叔丁醇、苯氧乙醇等。滴眼剂粘度调节剂适当增加滴眼剂的粘度，使药物在眼内停留时间延长，也可减弱刺激性。常用的有：甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇等,25,影响滴眼剂吸收的因素,环境因素温度和湿度药滴大小药物的组成pH值、防腐剂、载体类型眨眼的频率泪膜的稳定性通过结膜血管和鼻粘膜的吸收角膜上皮和基质的健康情况药物由鼻泪管的排出,26,结膜下、球周、球后注射,优点：绕开结膜和角膜上皮屏障，使药物在虹膜、前房和晶状体后达到治疗水平替代反复滴药、短时间内达到有效浓度作用持久缺点：结膜下注射：疼痛、瘢痕形成球周：药物沉积球后：出血、眼球及视神经损伤,27,前房和玻璃体内注射,前房内注射眼内感染、渗出、凝血等玻璃体腔内注射（经睫状体扁平部的，以及玻璃体手术的灌注液内给药） 眼内感染、渗出、水肿、出血等优点：避开两个屏障缺点：眼内感染、出血、视网膜脱离、晶状体损伤、药物毒性,28,全身给药,治疗眼病也常用全身给药，使眼组织达到有 效的药物浓度。但是多数药物能够到达眼 内的浓度目前并不清楚。最常用的是口服和静脉注射碳酸酐酶抑制 剂。某些抗生素（如ciprofioxacin）和类固醇口服 后可以进入眼内。有些降眼圧药滴一只眼可进入体循环传到对 侧眼。如apraclonidine和phenylephrine.,29,眼药的载体,30,1.水溶液,31,优点容易滴用。不影响视力。可以达到较高的眼内药物浓度缺点和角结膜接触的时间短80的药滴流入鼻泪管，没有被眼吸收压住泪小管，能够增加65的药量,2.悬浮液,部分有生物活性的药物很少能够溶于水，不得不做成悬浮液，如类固醇。优点：药物颗粒在结膜囊内可缓慢释放。缺点：容易沉淀，用前摇匀。,32,3. 眼膏,33,优点：增加药物接触角结膜的时间，减少外流。缺点：成为一种屏障，妨碍视力和其他药物的穿透。有些药物从眼膏中释放缓慢，导致药物浓度处于治疗水平以下。发生接触性皮炎的机会增加,4.缓释给药系统,34,传统滴眼剂的缺点：泪液冲洗、瞬目、鼻泪管的引流而被快速清除药物在眼部的吸收受限，生物利用度较低缓释给药系统（Drug Delivery System , DDS）延长了药物作用的持续时间提高舒适性、降低了刺激性降低用药次数、提高依从性,4.缓释给药系统,凝胶系统粘附性凝胶 优点：能与角膜和结膜表面的粘蛋白结合形成粘膜粘附提高药物与眼表的接触时间产品：卡波姆凝胶、维地息等；羧甲基纤维素制成的人工泪液如：潇莱威；玻璃酸钠制成的润舒等缺点：浓度太高会存在黏度大、分剂量不准确、药物释放速率减慢、给药不便等缺点、视物模糊等浓度过低又会导致药物清除速度加快、药物利用度降低,35,4.缓释给药系统,凝胶系统在位凝胶优点以液态形式点眼, 进入结膜囊后马上转变为凝胶状态用药方便, 分剂量更为准确种类离子敏感型凝胶 （Na+ 、K+ 、Ca2+ 等离子）温度敏感型凝胶 35度PH值敏感型凝胶 PH5多重敏感型在位凝胶,36,4.缓释给药系统,脂质体优点：生物膜结构的脂质囊泡，药物可以包封于脂质体内良好的生物相容性和可降解性通透性较高，脂质体包载药物后可以增加药物角膜通透性,提高药物的在结膜囊和角膜表面的滞留时间和吸收量缺点：药物包封率低、灭菌消毒困难、稳定性差、储存困难等问题产品：噻吗洛尔脂质体氟康唑的脂质体,37,4.缓释给药系统,插入剂与植入剂结膜囊内插入剂（将药物制成固体剂型可以更持久的使药物发挥作用）毛果芸香碱眼膜插剂(Ocusert) ，可维持药效1 周胶原盾(Collagen shields ,商品名Minidisc)眼内植入剂( Implants)药物与高分子材料混合制备成一定制剂后装入微型装置中,手术植入到结膜下、前房、玻璃体中,从而使得药物缓慢、持续释放产品柔红霉素的缓释巩膜塞Vitrasert是一种更昔洛韦的缓释植入剂Retisert是醋酸肤轻松植入剂Ozurdex是地塞米松的插入剂,38,4.缓释给药系统,纳米技术的应用纳米囊具有小囊状结构，药物被限制性的封闭于由聚合物膜等材料包围形成的空腔内纳米球则为骨架型结构，药物分子的微晶均匀分散于整个载体材料所形成的球形骨架内亲脂性药物可以通过溶解和包裹的方式被包封于纳米囊内；亲水性药物常通过吸附、交联、共价结合等方式附着于纳米球上。应用：环孢素纳米粒、妥布霉素脂质纳米粒与传统剂型相比,峰浓度增加了1.5倍, 达峰时间增加8 倍,39,5.软接触镜,由亲水性多聚体制造,能够吸收水溶性药物放到角膜上后，镜片被水化，药物缓慢释放,40,眼科常用药物,41,眼科常用药物与合理使用,散瞳剂与睫状肌麻痹剂眼科抗感染药（抗细菌、抗病毒、抗真菌药）糖皮质激素非甾体抗炎药抗变态反应药降眼压药血管收缩剂和减充血剂人工泪液和眼用润滑免疫抑制剂防治白内障药眼用抑制新生血管药,(一)、散瞳剂和睫状肌麻痹剂,1.散瞳剂：受体兴奋剂 去氧肾上腺素（新福林）：用于散瞳，散瞳作用于迅速（滴药后30min起作用），维持时间短（持续2-3h ）。 药理作用类似肾上腺素，但强度弱。 兴奋瞳孔扩大肌的受体 扩瞳。,2.睫状肌麻痹剂 阻断M受体：松驰瞳孔括约肌，使交感神经支配的瞳孔扩大肌作用占优势，使瞳孔散大。抑制睫状肌收缩，导致调节麻痹。 用于眼底及屈光检查，其中阿托品用于虹膜睫状体炎、斜视儿童检查屈光。 0.5%阿托品 强效睫状肌麻痹剂 滴药后立即压迫鼻泪管,(一)、散瞳剂和睫状肌麻痹剂,(一)、散瞳剂和睫状肌麻痹剂,（二）眼科抗感染药,抗细菌药物喹诺酮类： （第三代）氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星 （第四代）加替沙星、莫西沙星 氨基糖苷类：妥布霉素、新霉素、庆大霉素、四环素、氯霉素、利福平抗真菌药 那他霉素氟康唑两性霉素B伏立康唑抗病毒药阿昔洛韦更昔洛韦利巴韦林碘苷,目前眼科可选的抗菌滴眼剂,氨基糖苷类：妥布霉素、庆大霉素、新霉素滴眼液氟喹诺酮类：氧氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、 加替沙星滴眼液等大环内酯类：红霉素眼膏等四环素类： 四环素、金霉素眼膏等氯霉素类： 氯霉素滴眼液利福平： 利福平滴眼液,常见眼科致病菌,(三)、糖皮质激素,眼内通透性良好在眼科主要利用的抗炎、抗免疫作用适应证：治疗眼前段炎症，如过敏性结膜炎、春季卡他性结膜炎、疱疹性结膜角膜炎、角膜基质炎、虹膜睫状体炎、巩膜炎等。常用的糖皮质激素滴眼液：每日2-4次（1）0.5%氢化可的松（2）0.1%氟米龙（氟美瞳）（3）1%泼尼松龙（百力特）（4）0.1%地塞米松（5）0.5% 氯替泼诺（露达舒）（6）0.1%地塞米松+0.3%妥布霉素（典必殊,复方妥布霉素）（7）0.1%地塞米松+0.5%新霉素（复方地塞米松）,糖皮质激素抗炎和升高眼压效力的比较,（四）非甾体抗炎药滴眼液（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs, NSAIDs),主要不良反应：眼部刺激症状如结膜充血，烧灼感、刺痛等。适应症：外眼部、前眼部的炎症性疾患的对症治疗(眼睑炎结膜炎角膜炎巩膜炎巩膜外层炎眼前段葡萄膜炎术后炎症)。3-4次/日，滴眼。,非甾体抗炎症药的作用机理,NSAIDs主要通过抑制环氧化酶的活性,使花生四烯酸不能经环氧化酶氧化成前列腺素,从而起到了抗炎、解热、镇痛的作用环氧化酶 (C0X)两种异构体:COX-1和COX-2 C0X-1称为体质酶,存在于胃、肾、血小板中,具有明确的生理功能;COX-2称为诱导酶,作用于炎症部位,合成与炎症有关的前列腺素。,眼科使用的NSAIDs,（五）、抗过敏药,肥大细胞膜稳定剂组胺H1受体拮抗剂拮抗组胺,稳定肥大细胞膜,抗过敏药分类及作用机理,（六）、降眼压药,不同种类降眼压药的药效学、药动学特点药物的毒、副作用患者的依从性治疗费用,降眼压药及其作用机制,1.前列腺素衍生物,拉坦前列腺素 （Latanoprost，Xalatan，适利达）贝美前列素 （Bimatoprost, Lumigan，卢美根）2005年曲伏前列素(Travoprost,Travatan 苏为坦)2006年拉坦前列腺素+噻吗洛尔（适利加）2009年房水流出率，每晚滴眼1次，降低眼压大约 30%24小时眼压曲线相对平稳 (昼夜)， 即24h平稳降眼压白天和夜晚都能降低眼压全身耐受性好 目前最有效的眼局部降眼压药 一线抗青光眼药,前列腺素衍生物推荐晚间点滴的理由？几小时达到高峰值?,滴眼后3-4h产生降眼压作用，8-12h达到高峰值。降眼压效果能维持24h，即白天和夜晚降眼压疗效不一致，而-受体阻滞剂(如噻吗心安)夜晚降眼压效果不好。一般情况晚间眼压波动较小，早上6h波动最大。晚上使用，起效慢，打开通道,起效与生理高峰一致。傍晚点用较早上点用好，降眼压作用明显。,2.受体阻断剂,非选择性受体阻断剂 噻吗洛尔卡替洛尔（美开朗）左布诺洛尔（贝他根）美替洛尔选择性受体阻断剂倍他洛尔（贝特舒）短期脱逸：90%病例开始用药作用明显，眼压下降40%或更多，但几天或 几周后作用降低，眼压缓慢上升。 用药3周的眼压值，可作为长期眼压控制的预期指标。 长期飘移：10%-20%用药数月至一年后，药效降低。,噻吗洛尔的禁忌症,气管哮喘或有哮喘病史严重慢性阻塞性肺部疾患心动过缓（55次/分）严重心肺阻滞严重心衰小孩和婴幼儿（尤其一岁以内的婴幼儿）,3.碳酸酐酶抑制剂（磺胺类衍生物）,乙酰唑胺片、醋甲唑胺片 全身副作用大 不宜长期服用来维持眼压 手术前短期使用 常与碳酸氢钠合用减少不良反应多佐胺、布林佐胺滴眼液（Brinzolamide,Azopt，派立明