药理学2药动学

第二章,药物代谢动力学Pharmacokinetics,Definition,用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态量变规律,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excretion,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimination,第一节 药物分子的跨膜转运,Drug Transport,一、药物通过细胞膜的方式,（一）滤过（filtration ） -被动转运,借助流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道（aqueous channel）由细胞膜的一侧到达另一侧。1）大多数细胞如肠道、泌尿道上皮细胞膜的水性通道很小： 直径48 （=1010m ） ，水溶性的极性药物或非极性药物通过 Mw 40 Mw 2000030000也可通过，故大多数药物经此滤过,(肾小球),（二）简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的脂质层而通过特点： 转运速度与药物脂溶性（Lipid solubility）成正比。顺浓度差，不耗能。转运速度与浓度差成正比转运速度与药物解离度 (pKa) 有关, 离子障（ion trapping）：,药物大多是弱酸性或弱碱性有机化合物分子状态：极性低，疏水，溶于脂，易跨膜转运离子状态： 极性高，亲水，不溶于脂，不通过膜药物分子状态越多（少），通过膜的药物越多（少）,弱酸性药物HA 弱碱性药物B HA HA BH HB（分子型） Ka Ka lgH+lg lgKa 10pH-pKa ， 10 pKa- pHpKa：弱酸弱碱类药物在50% 解离时的溶液的pH 值。（1）弱酸性药物在酸性环境中易吸收，而弱碱性药 物在碱性环境中易吸收。（2）强酸、强碱、极性强的季铵盐均不易通过细 胞膜，难吸收。,pH和pKa决定药物分子的解离程度,A + H+HA,HAH+ + A, A HA,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa=2,弱酸性,= 107-2 = 105, A HA,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,总量100001,总量101,弱酸性药物在溶液（pH=7）中解离增多。,某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？,?,问 题,口服碳酸氢钠碱化血液，促进苯巴比妥由脑组织向血浆转运；并减少其在肾小管的重吸收，促进药物的排出。,（三）载体转运：carrier-mediated transport,跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出1、主动转运 active transport 逆浓度差，耗能，需载体，选择性、饱和性和竞争性eg: 1）青霉素、丙磺舒、近曲小管主动分泌和排泄 丙磺舒抑制肾小管分泌青霉素，延长青霉素疗效 2）噻嗪类利尿药和尿酸竞争肾小管分泌，尿酸 诱发痛风2、易化扩散 facilitated diffusion 顺浓度，需载体，有饱和性，有竞争性，不耗能 如：葡萄糖进入红细胞内、甲氨喋呤进入白细胞内,第 二 节药物的体内过程Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion,第二章,一、吸收 absorption,药物从用药部位进入血液循环的过程. 吸收的特点： 多数药物以被动转运方式吸收 静脉注射不存在吸收相 吸收快则显效快 吸收多则作用强,影响吸收的因素： 药物的理化性质 给药途径 (较重要的影响因素),（一）胃肠道给药,1）口服 per os 最常用，小肠是主要吸收部位 首关效应（first pass effect）：药物吸收后通过门脉进入肝脏，肝脏对其代谢能力强或由胆汁的排泄量大，则明显减少进入体循环量。 首关效应高，生物利用度低 2）舌下给药 ：很大程度避免首关效应，但吸收不规则 如：硝酸甘油 3）直肠给药 ：一定程度（约50%）避免首关效应 直肠中,下段毛细血管下、中痔静脉下腔静脉（不经肝脏） 上段毛细血管上痔静脉门脉系统（上,中痔静脉侧支循环）,（二）注射给药,1、静脉给药（intravenous i.v.)-无吸收过程 2、肌内注射intramuscular i.m.和皮下注射（subcutaneous s.c.） 吸收速度取决于局部循环 吸收速度i.m. s.c.简单扩散滤过，吸收快而全毛细血管壁孔半径40，大多水溶性药可滤过3、动脉内注射（intra-arterial i.a.） 将药物输送至该动脉分布部位，发挥局部疗效，减少全身反应。 eg：纤溶药直接用导管注入冠状动脉以治疗心肌梗塞 椎管内注射，全身麻醉 动物实验，腹腔注射的药效接近于 i.v.,（三）呼吸道吸入给药 (Inhalation),气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速肺泡表面积大（100-200m2）血流量大(肺毛细血管面积80 m2 )1、气雾剂(aerosol)：雾化为直径达5 m左右微粒 km时，-dc/dt = Vmax（0级消除动力学） km C时，-dc/dt = Vmax/ km C= ke C（1级消除动力学）,第 五 节体内药物的药量-时间关系Time course of drug concentration,第二章,一、一次给药,（急速下降的分布相和缓慢下降的消除相）,（迅速上升的吸收相和缓慢下降的消除相）,h,Plasma concentration,峰浓度Cmax:用药后所能达到的最高浓度达峰时间Tmax：用药至峰值浓度时间。药物吸收快（慢），药时曲线上升段斜率大（小） Cmax高，Tmax短，吸收快而多 Cmax低，Tmax长，吸收慢而少药-时曲线下降段，反映药物从体内的消除速率。 消除快（慢）的药物，下降坡度大（平坦）,曲线下面积AUC：药-时曲线下所覆盖的面积，其大小反映药物进入血循环的总量。 AUC也反映药物吸收、分布、代谢、排泄等总貌。 AUC0t:药物从零时至t时这一段时间的药-时曲线下面积。 AUC0：药物从零时至所有原形药物全部消除时的药-时曲线下面积。,梯形面积法求AUC0t,二、多次给药的稳态血浆浓度,Css稳态血药浓度或坪浓度（plateau concentration）:药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度逐渐升高, 当给药量与消除量达到动态平衡，即血药浓度达到稳定的状态，即Css 。意义：1）血药浓度达 Css ，仅取决于药物的半衰期，一般需45个半衰期； 2）给药频率或剂量，改变体内药物总量或峰浓度Css max与谷浓度Css min之差； 3)为使血药浓度迅速达到稳态，可采取首剂量加倍.,稳态,时间（半衰期）,血药浓度,Css-min MEC,Css-max 体液量42 L主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪组织 计算用药剂量：Vd=A/C,四、生物利用度（bioavailability）： 经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血循环内药物的百分率。 F还反映药物吸收速度对药效的影响 F=吸收入体循环的药量/给药剂量100% 绝对生物利用度=AUC血管外给药/ AUC静脉给药100% 相对生物利用度=AUC受试制剂/ AUC标准制剂100% 静脉注射，生物利用度100% 口服，生物利用度100%,复习题,典型血药浓度时间曲线图MTC最小中毒浓度 MEC最小有效浓度,连续恒速给药时的时量曲线A.静脉滴注，Dm B.肌肉注射，Dm/t1/2C.肌肉注射，0.5Dm/2t1/2。 Dm维持剂量E.间隔一个t1/2 首次2Dm，以后为Dm,A,A,B,B,C,E,某药剂量相等的三种制剂的生物利用度比较 AUC相等，但Tpeak及 Cmax不等,最小有效浓度,最小毒性浓度,消除 5单位/h,2.5单位/h,1.25单位/h,消除2.5单位/h,2.5单位/h,2.5单位/h,时间,时间,