NSAID增加MI后抗栓治疗患者的出血及心血管事件

1,NSAID增加MI后抗栓治疗患者的出血及心血管事件危险,沈亚双 2015.4.16,2017/12/10,背景,过去十余年对于NSAIDs的使用在心血管安全性的评价上，人们投入了大量的精力。已有研究证实个体大量服用NSAIDs会增加需要抗血栓治疗的心血管疾病的风险。在丹麦，13年里有多达44%有心梗病史患者服用过这类药物。阿司匹林、氯吡格雷、口服抗凝药被广泛应用于心梗后病人，以降低血栓相关并发症和死亡率。ESC（2011年）和ACC/AHA（2007）建议心梗后患者按规定使用双重抗血栓治疗方案达到一年可在选用一种药物，对于有追加适应症患者可以使用口服抗凝剂。NSAID可能不仅增加出血风险，也会增加心血管事件的风险性。除了阿司匹林，没有研究系统评价心梗后患者使用抗血栓方案与NSAIDs组合安全性。本次研究目的：检验心梗后患者在服用抗血栓药物及规定的非甾体抗炎药后的出血及心血管事件的风险。,2017/12/10,NSAIDs,主要具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用的药物，抗炎作用与糖皮质激素不同，将这类药物称为非甾体抗炎药（NSAIDs).阿司匹林是这类药物的代表。共同作用是抑制体内的环氧化酶（COX)活性而减少局部组织前列腺素（PG）的合成。根据对COX的作用分为非选择性COX抑制药和选择性COX-2抑制药。,2017/12/10,性 质：丹麦全国性注册研究时 间：2002-2011年纳入人群：年龄30岁、首次心梗后出院30天的患者分 组：根据处方将患者分为以下药物治疗组：阿司匹林、氯吡格雷、维生素K 拮抗剂（单用或联用）以及患者应用NSAIDs的情况进行分组。随访结束：移民，死亡或者到研究截止日期2011年12月31,2017/12/10,NSAIDs ：罗非昔布（Rofecoxib)和塞来昔布（celecoxib)为COX-2 抑制剂；布洛芬（ibuprofen）、双氯芬酸（diclofenac)、萘普生（naproxen)为非选择性COX抑制剂；其他NSAIDs归为“其他NSAIDs”对于大部分病人在研究期间都改变了方案。药物分组为变化因素。在研究期间根据患者处方可以改变组别，一定时期只能归为一组。对于伴随疾病和药物治疗情况，根据Ontario急性心梗死亡预测来定义伴随疾病，主要伴随药物包括受体阻滞剂、ACEI、ARB、他汀类药物、髓袢利尿剂、螺内酯和质子泵抑制剂。,2017/12/10,2017/12/10,2017/12/10,结果分析,持续使用NSAIDs和抗血栓治疗期间，有出血或者一个复合心血管风险。,出血主要包括被诊断为颅内出血、胃肠道出血（出血性溃疡、吐血、黑便和不明原因的胃肠道出血）、呼吸道及泌尿道出血以及贫血导致的出血。胃肠道出血作为一个独立的结果。二级心血管事件：心血管性死亡、非致死性再发心梗、缺血性中风、短暂性脑缺血、系统性动脉栓子,2017/12/10,数据处理,原始发病率：每年100人发生事件数目校正：以时间变化为因素，在药物曝光组中，使用COX比例危险率模型来校正出血及发生心血管事件比率。为了评估关于NSAIDs治疗的最初出血风险，定义了5个观察时期：0-3天、4-7天、8到30天、31到90天、90天。敏感性分析：排除风湿性疾病患者,2017/12/10,研究结果,在研究期间，平均随访的3.5年中，有18105（29.2%）例患者死亡。出血事件5288例(8.5%），其中致命性出血事件799例（15%），在出血类型的分布中，胃肠道出血2157例（40.8%)。复合心血管危险18568例(30%),2017/12/10,不管使用哪种抗血栓治疗方案，伴随应用非甾体抗炎药物之后，出血及心血管风险都会增加。,2017/12/10,2017/12/10,在评价不同类型的NSAID中，发现COX-2抑制剂、非选择性NSAID和其他类型的的NSAID都增加了出血的风险,2017/12/10,使用任何NSAID都会在开始阶段（0-3天）显著增加出血风险。,2017/12/10,敏感性分析,排除之前应用过NSAID患者排除风湿性关节炎患者排除有恶性肿瘤、急性肾衰、慢性肾衰、有出血病史等高出血风险患者抗血栓治疗方案中伴随NSAIDs治疗，出血危险性增加。,2017/12/10,小结,对于心梗后的患者，任何抗血栓治疗方案，使用NSAID都会增加出血风险。任何类型的NSAID都与出血有明显相关性，尤其是塞来昔布（9.1、 12.1）和双氯芬酸（6.1、4.8）。NSAID使用没有安全治疗窗口，短期（0-3）也可以增加出血风险。与以往研究一致的是，NSAID增加了出血风险，但并没有减少心血管疾病再发危险。,NSAIDs是一种全世界范围内的常用药物，因此这一发现关乎公共卫生。但NSAIDs相关心血管风险的生物学解释尚不明确，可能与COX-2介导的前列腺素抑制使血管扩张相关；此外还和个体用药（包括布洛芬）相关的药效学相互作用有关。未来需要更多的研究来进一步证实这些发现；目前医生在为新近发生心梗的患者处方时，应当谨慎地应用NSAID类药物,2017/12/10,其他NSAIDs对心血管疾病危险研究,这项研究中确定了99187例在1997年至2009年间首次发生MI的患者，并且在随后数年追踪了这些患者的NSAID使用情况。43608例患者在首发MI后至少曾用过一次NSAID处方药，与这些药物相关的心血管风险升高至少持续至MI后5年，在校正其他因素后仍然如此。因此，NSAID对于有MI史的患者仍是危险的。一项荷兰研究显示，年龄在55岁及以上的患者使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）与不用者相比房颤风险增高，其研究期间任何时间的心律失常风险增加76%（HR 1.76, 95% CI 1.07-2.88）。在30天之前使用NSAIDs而不是当前使用时这一风险仍然较高（HR 1.84, 95% CI 1.34-2.51）。,NSAID CV risk persists for at least five years post-MI Circulation 2012 Sep 10,Krijthe B, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of atrial fibrillation: a population-based follow-up study. BMJ Open 2014,2017/12/10,专家呼吁减少NSAID使用,AHA推荐对于已经确诊的心脏疾病患者不提倡使用NSAIDs欧洲药品局、英国药物与保健产品监管机构和丹麦心脏病协会也同样不提倡使用，2013年增加了双氯芬酸的使用禁忌症。,2017/12/10,选择性COX-2抑制剂对心血管系统的作用,1、COX-2抑制剂对血栓形成的作用机制,Thrombosis 血栓形成,Venous thrombosis,Myocardial infarction,血小板活化血管收缩,抑制血小板诱导血栓调节蛋白抗粘附,COX-2抑制剂6-酮-前列腺素Fl血小板粘附,2017/12/10,2、COX-2抑制剂对AS形成的作用机制,血小板激活血管收缩,炎症,抑制血小板诱导血栓调节蛋白舒张血管,动脉粥样硬化形成,抑制血小板诱导血栓调节蛋白抑制氧自由基抗粘附,Myocardial infarction,stroke,缺血的心肌细胞活化的单核细胞,COX-2,PGF,ROS,NF-K,选择性COX-2抑制剂可抑制PGI2的合成，对TXA2的作用较小，导致PGI2和TXA2的动态平衡失调，促进血管收缩和血栓形成。,2017/12/10,多项临床观察实验发现，COX-2抑制剂升高血压，特别是高血压病和老年患者中更明显。动物实验也发现不论是正常血压还是自发性高血压大鼠，长期给予COX-2抑制剂都可以导致血压升高，且这种血压的升高作用是依赖于环前列腺素。关于选择性COX-2抑制剂升高血压的原因主要2方面 1、减少了COX-2源性PG的分泌，后者具有松弛血管，减少血管紧张素全身性升高血压的作用。2、肾脏COX-2主