肺癌的术后辅助治疗

肺癌的术后辅助治疗,适应人群,A期及非高危B期患者不适合辅助治疗。高危B肿瘤4cm脏层胸膜受累Nx（无法评价淋巴结形态）II期以上患者,非小细胞肺癌术后辅助治疗的依据,I、II期患者术后5年内将有1/3和1/2的患者出现复发和转移。完整切除后的肿瘤负荷最小微小转移病灶对放疗和化疗抗拒的克隆最小当肿瘤检测不到时，其生长速度最快,Giogio V, Seagliotti: ASCO 2004,围手术期治疗的策略：NSCLC术后辅助治疗依据,ASCO 2009 Abs 7532： DC与GC辅助化疗对手术完全切除的NSCLC患者生活质量的影响Randomized trial of adjuvant chemotherapy (Cx) with cisplatin plus gemcitabine (CG) versus cisplatin plus docetaxel (CD) inpatients (pts) with completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) with quality of life (QoL) as the primary objective F. Barlesi et al.,研究设计,F. Barlesi , et al. ASCO 2009. Abstract 7532,GC组,生活质量评分值(分),DC组,DC与GC辅助化疗对完全切除的NSCLC患者生活质量的影响相似,P=0.8,F. Barlesi , et al. ASCO 2009. Abstract 7532,研究结果：生活质量评分,患者生存率(%),DC与GC辅助化疗手术完全切除的NSCLS患者1年和2年生存率相似,GC,F. Barlesi , et al. ASCO 2009. Abstract 7532,P值均无统计学差异,研究结果：1年和2年生存率,研究结果安全性,不良反应发生率(%),不论血液学毒性还是非血液学毒性，DC辅助化疗的不良反应发生率均低于GC，但差异未达到统计学显著性,P=0.33,P=0.11,F. Barlesi , et al. ASCO 2009. Abstract 7532,结论,DC与GC辅助化疗对手术完全切除的 NSCLC患者生活质量的影响相似DC与GC辅助化疗的疗效、安全性和改善生活质量优于已报道的长春瑞滨+顺铂（VC）方案,F. Barlesi , et al. ASCO 2009. Abstract 7532,Booth and Shepherd, 2006,CAP: Cyclophosphamide, 阿霉素, Cisplatin; BCG: Bacillus Calmette et Guerin;RT: Radiotherapy; * Unpublished Lung Cancer Study Group data; OBS: Observation,1990年前的辅助化疗研究阴性结果居多,1990年前的辅化研究,1990年代的辅助化疗研究仍显阴性结果,Booth and Shepherd, 2006,1990年代的二代长春碱类等辅助化疗研究,WCLC 2009 Abs. PD 12.3.6IB-IIIA期NSCLC患者手术完全切除后用或不用多西他赛+卡铂辅助化疗的比较：中国肺癌协会CSLC201/TAX210研究最终结果Adjuvant docetaxel plus carboplatin compared with surgery only in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer: final esults of CSLC201/TAX210 with Chinese Society of Lung CancerWu Yilong, et al,NSCLC术后辅助化疗,研究设计,入组标准(N82)中位年龄：61岁分期：54.9% IB期 24.4% II期 20.7% IIIA期组织分型： 62.2% ADA,辅助化疗组 （n=43）Taxotere (75mg/m2) Carboplatin (AUC=5)3周方案3个周期,仅手术组 （N=39),研究终点主要终点： DFS次要终点：OSORR安全性,R,* This trial was closed early by the EC as adjuvant chemotherapy became a standard therapy for resected NSCLC in 2005,研究结果 DFS,辅助化疗组 仅手术组,截尾数据截尾数据,无病生存期（年）,累计生存概率,辅助化疗组 仅手术组,截尾数据截尾数据,总生存期（年）,累计生存概率,中位化疗3周期；中位随访51.5个月（369.1）,P=0.013,P=0.100,2000年后的几组辅助治疗研究,CALGB 9633,IB期非小细胞肺癌手术切除后以泰素联合伯尔定辅助化疗的随机临床研究,CALGB 9633,T2N0M0 IB期NSCLC,外科全切除术,切除后4-8周内随机化,观察,联合化疗泰素：200mg/m2卡铂：AUC=6治疗4个周期，共12周,CALGB 9633 入选标准,年龄18岁以上组织学证实为NSCLCT2原发病灶纵隔镜和/或手术获得淋巴结标本N和N2淋巴结标本阴性肺叶切除术或全肺切除术,CALGB 9633,启动 1996年9月5日暂停 2003年11月26日2003年11月数据安全监测委员会（DSMB）按计划进行中期分析生存期对数秩检验p值小于预期的中止界限DSMB推荐研究可提前终止无效假设不成立入选目标384暂停时入选344（90%）,辅助化疗的实施,随机分至化疗组的173名患者中共收集到124名患者的数据所有4个周期的实施85%（105/124）完成4个周期的辅助化疗55%（68/124）完成4个周期的全量化疗剂量调整完成4个周期的105名患者中65%（68/105）完成全量化疗35%（37/105）需要减少剂量,CALGB 9633总体生存率,CALGB9633：IB期NSCLC患者辅助化疗的随机临床试验总结,辅助化疗显著降低IB期NSCLC患者的肺癌以及所有原因所致死亡所有原因死亡率降低38%研究第4年生存率绝对值提高12%肺癌死亡率降低49%研究第4年肺癌死亡绝对值降低11%化疗卓越的依从性无毒性相关死亡,CALGB9633：IB期NSCLC患者辅助化疗的随机临床试验总结,北美首次证实辅助化疗对NSCLC人群有效性的随机临床试验是首次正式以卡铂为基础的辅助化疗方案可以改善生存率的随机临床试验治疗依从性高安全可靠，适用于辅助治疗唯一一个针对单一TNM分期内属于可手术的肺癌患者的随机临床试验,Douillard et al, Lancet Oncol, 2006,7(9):719-727,IB(T2,N0)II IIIA(n=840),观察,顺铂长春瑞滨,随访,中位随访时间：76个月,非小细胞肺癌的术后辅助化疗: ANITA临床研究,IB(T2,N0)II (T1, N1或T2,N1)根治术后ECOG PS 0/1(n=482),观察 (n=240),顺铂长春瑞滨(n=242),Winton T et al, N Engl J Med, 2005, 352(25):2589,中位随访期，5.1年,中位随访期，5.3年,化疗组 观察组 P值,JBR.10,*II-III期患者能得到确切的益处（hazard ratio HR, 0.83; 95% confidence interval CI, 0.73 0.95）IA期患者辅化可能具有潜在的危害（hazard ratio HR, 1.41; 95% confidence interval CI, 0.96 2.09）,*J Clin Oncol 2006(abstract 7008);24:366s,非小细胞肺癌术后辅助化疗,基于以上试验的研究结果：1、推荐II和III期的NSCLC患者术后接受含顺铂的化疗药物治疗2、高危Ib期进行术后化疗,免疫组织化学染色,ERCC1（切除修复交叉互补集团1 ）预后标志物、顺铂疗效预测,RRM1（核糖核苷酸还原酶亚单位1）预后标志物、吉西他滨疗效预测,1. Lung Cancer 2004, 44:3112. N Engl J Med 2006, 355:983,Clin Can Res 2004, 10(4):1318,TS（胸苷酸合酶）培美曲塞疗效相关,1. J Thorac Oncol. 2008, 3(10):11122. J Clin Oncol 2009, 27(15S): Abstr 80003. Cancer Sci. 2009, Sep 10,-Tubulin（微管蛋白III）与蛋白微管类化疗药物（紫杉类/长春异花碱）疗效有关,EGFR,VEGFR、PDGFR?,1. Mol Cancer Ther 2005, 4 (12) :2001 2. Clin Cancer Res 2007, 13 (3) :994,分子标志物与疗效预测,基因突变预测小分子酪氨酸酶抑制剂疗效,NSCLC术后辅助治疗的优势: 分子病理学的依据,NER与顺铂耐药,核苷酸切除修复通路（Nucleotide excision repair pathway NER）是DNA修复途径（DNA repair pathway）的一种。NER在正常人体预防肿瘤发生起重要作用。人类遗传性着色性干皮病（Xeroderma pigmentosum XP）患者中常有NER功能的缺陷。NER可以去除肿瘤细胞中CDDP-DNA复合体，修复受损的DNA，CDDP功能失效。,ERCC1与顺铂耐药,DNA修复机制包括许多蛋白通路，例如：XRCC1、ERCC1、XRCC3等1。ERCC1是第一个被克隆出来的NER基因1。ERCC1-XPF复合体，可切断DNA损伤部位5端，具有同源性 重组（Homologous recobination）、双链断裂修复（Double-strand break repair）、链内交联修复（repair of Interstrand crosslink）的功能2。ERCC1基因在NER中发挥关键性作用。避开或抑制ERCC1有可能改善CDDP化疗效果。,1Winscy SL,Halder NA,Marsh HP,et al.A variant within the DNA repair gene XPCC3 is associated with the development of melanoma skin cancer.Cancer Res.2000.60:5612-56162Westerved A,Hoeijmakers THJ,van Duin M,et al.Molecular cloning of a human DNA repair gene. Nature. 1984. 310:425-429,-tubulin与紫杉醇耐药,紫杉醇的耐药机制包括：化疗的泵出（P-glycoprotein 介导）、微管蛋白结构的改变。 由ClassIII (H4基因产物)和微管蛋白组成的微管与普通微管蛋白（unfractionated tubulin）组成的微管相比对紫杉醇不敏感1。微管蛋白的突变会导致肿瘤对紫杉醇的耐药，并影响紫杉醇的化疗效果，所以-tubulin基因的状态是判断NSCLC对Paclitaxel疗效较为敏感的指标。,1Ranganathan S,Benetatos CA,Colarusso PJ,et al.Altered beta-tubulin isotype expression in paclitael-resistant human prostate carcinomaJ.Br J Cancer, 1998, 77:562-566,一线治疗,一线治疗的适应人群,铂类为主的两药联合化疗EGFR突变，一线运用吉非替尼。,吉非替尼与卡铂/紫杉醇两联化疗相比用于临床选择的晚期非小细胞肺癌患者的一线治疗的随机开放III期研究(IPASS),莫树锦,1 吴一龙,2 Sumitra Thongprasert,3 杨志新,4 储大同,5 Nagahiro Saijo,6 Haiyi Jiang ,7 Claire Watkins,8 Alison Armour,8 Masahiro Fukuoka9 1香港中文大学; 2广东省人民医院; 3Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital, Chiang Mai, Thailand; 4台大医院; 5 中国医学科学院肿瘤医院; 6National Cancer Centre Hospital East, Chiba, Japan; 7AstraZeneca, Osaka, Japan; 8AstraZeneca, Macclesfield, UK; 9Kinki University, Osaka, JapanESMO 2008,研究设计,吉非替尼(250 mg / 天),卡铂 (AUC 5 或6) / 紫杉醇 (200 mg / m2) 3 周#,1:1随机入组,*不吸烟：吸烟数目100支; 轻度的曽吸烟者： 戒烟 15 年 且吸烟量10 年包; #最多 6 个周期吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗,入组条件未经过化疗年龄 18 岁腺癌非吸烟或已戒烟的轻度吸烟 *生存预期12 周PS 0-2可测量的 IIIB / IV,主要研究终点 无疾病生存期 (非劣效性)次要研究终点 客观缓解率 总生存 生活质量 疾病相关症状 安全性与耐受性探索性研究 生物标记 EGFR 基因突变 EGFR基因拷贝数目 EGFR蛋白表达,研究终点,研究结论,本研究超过了主要研究终点，证实了吉非替尼组PFS优于卡铂/紫杉醇组然而，这种疗效随着随访时间而有所变化。在前6个月C/P占优势，在后16个月中G占优势，这种现象可能是由于EGFR突变阳性和阴性的患者的疗效不同而引起的EGFR突变是吉非替尼组优于卡铂/紫杉醇组的强有力的预测性生物标记物吉非替尼组的客观缓解率优于卡铂/紫杉醇两个治疗组的总生存近似(生存的后续研究正在进行中，而且生存的结果受后续治疗的影响),维持治疗,概念,维持治疗一线治疗46个周期之后，假如无疾病进展，运用至多一种一线治疗曾用药物维持治疗换药维持治疗一线治疗46个周期之后，