β-内酰胺类抗生素.ppt

第三十三章 内酰胺类抗生素 内酰胺类抗生素 系指化学结构中具有 内酰胺环的一类抗生素 包括 青霉素类头孢菌素类碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类 内酰胺酶抑制药单环内酰胺类特点 杀菌活性强毒性低适应证广临床疗效好 一 抗菌作用机制1 内酰胺类抗生素作用机制均相似 抑制胞壁黏肽合成酶 即青酶素结合蛋白 PBPs 阻碍细胞壁黏肽 肽聚糖 合成 细菌胞壁缺损 水分渗入 菌体膨胀裂解而死2 细菌自溶酶的溶解作用PBPs是 内酰胺类抗生素的作用靶点 第一节抗菌作用机制和细菌耐药性 细菌胞浆内合成N 乙酰葡萄糖胺和N 乙酰胞壁酸 二者再与氨基酸形成双糖聚合物 形成肽聚糖 革兰阳性菌细胞壁 革兰阴性菌细胞壁 二 细菌耐药机制1 细菌产生水解酶2 PBPs的组成和功能改变3 革兰阴性菌的 牵制机制 4 细菌的细胞壁或外膜的通透性改变5 细菌缺少自溶酶 第二节青霉素类 青霉素G最早应用于临床 杀菌力强 毒性低 价格低廉 处理敏感菌所致的各种感染的首选药物 母核 6 氨基青霉烷酸 6 APA 噻唑烷环A 内酰胺环B 内酰胺环B对抗菌活性起关键作用 一 青霉素 1929年 AlexanderFleming发现青霉素 在青霉菌液中提取 含青霉素F G X K和双氢F等 侧链不同 临床为青霉素G R1侧链为苄基 常作钠盐或钾盐 水溶液不稳定 降解产物具有抗原性 现配 体内过程 丙磺舒与青霉素竞争肾小管分泌 提高青霉素血药浓度 延长t1 2 大多数的G 阳性球菌葡萄球菌 金黄色 表皮 链球菌 草绿色 甲型 溶血性 乙型 肺炎 等 杆菌革兰阳性杆菌 白喉 炭疽 革兰阳性厌氧杆菌 产气荚膜 破伤风 等革兰阴性杆菌 百日咳 流感 G 球菌脑膜炎球菌 淋球菌等 螺旋体钩端螺旋体属 如 病原性钩端螺旋体 疏螺旋体属 如 回归热螺旋体 密螺旋体属 如 梅毒螺旋体 药理作用 临床应用 用作敏感的革阳 革阴球菌 螺旋体所致感染的首选治疗 1 溶血性链球菌 咽炎 扁桃体炎猩红热等2 草绿色链球菌 心内膜炎3 肺炎链球菌 大叶肺炎 中耳炎等4 螺旋体 钩端螺旋体病 梅毒 回归热等5 放线菌 放线菌病6 杆菌 白喉杆菌 白喉 破伤风杆菌 破伤风炭疽杆菌 气性坏疽产气荚膜梭菌 败血症 不良反应 1 过敏反应 过敏性休克 由降解产物青霉噻唑蛋白等抗原致敏引起 询问过敏史 皮试肾上腺素和肾上腺皮质激素抢救 防治措施 仔细询问过敏史 在备有肾上腺素的条件下应用 注射液需临用现配 用药后观察30分钟 避免滥用和局部用药 初次使用 换批号 间隔3天以上做皮试 抢救措施 皮下注射肾上腺素0 5 1 0mg 激动 受体 收缩血管 激动 受体 强心 扩张支气管 减少过敏介质释放 扩冠 2 赫氏反应 青霉素治疗螺旋体感染时 病人症状加重的现象 杀死的螺旋体入体内引起的免疫反应 3 局部刺激症状 红肿 疼痛 硬结 二 半合成青霉素青霉素谱窄 不能口服 不耐酸 1959年 酰氨酶水解羰基侧链 加入其它基团 得到耐酸 耐酶 广谱等众多优点的抗生素 青霉素类的基本结构 1 耐酸青霉素又称苯氧青霉素类药物 青霉素V 苯氧乙苯青霉素特点 谱同青霉素 抗菌活性弱 耐酸不耐酶临床 主要用于革兰阳性球菌引起的轻度感染 不用于严重感染 2 耐酶青霉素又称异噁唑类青霉素 侧链为苯基异噁唑 保护 内酰氨环 药物 苯唑西林 特点 耐酸 氯唑西林 耐酶 双氯西林 可口服 氟氯西林对甲型链球菌有肺炎球菌效果最好 对耐药金葡菌效力 双氯 氟氯 氯唑 苯唑临床 耐药金葡菌的各种感染需长期用药的慢性感染 3 广谱青霉素药物 氨苄西林阿莫西林特点 苄基上一个氢被氨基或羧基取代对革兰阳性 阴性均有作用耐酸不耐酶临床 氨苄西林 对肠球菌作用优于青霉素 对革阴菌有较强作用用于伤寒 副伤寒 革兰阴性杆菌败血症 肺部 尿路及胆道感染等阿莫西林 对肺炎链球菌与变型杆菌杀菌作用强用于治疗下呼吸道感染 4 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素药物 羧苄西林哌拉西林特点 不耐酸 不耐酶对细胞膜具有强大穿透作用临床 羧苄西林 对革阴杆菌作用强 尤其铜绿假单胞菌 变型杆菌 主要用于铜绿假单胞菌 变型杆菌引起的感染 易耐药 常与庆大霉素联用 哌拉西林 谱最广 作用最强 对铜绿假单胞菌强大 不耐酶 只能注射给药 主要用于革阴菌引起的严重感染 与氨基糖苷类合用 5 抗革兰阴性杆菌青霉素药物 美西林替莫西林特点 窄谱抗革兰阴性杆菌临床 美西林 只作用于部分肠道革阴杆菌替莫西林 肠道革阴杆菌 流感杆菌 淋病奈瑟菌 第三节头孢菌素类 结构 头孢菌素母核 7 氨基头孢烷酸 7 ACA 不同的侧链特点 抗菌谱广 杀菌力强 过敏反应少 对胃酸和内酰胺酶稳定分类 第一代头孢菌素第二代头孢菌素第三代头孢菌素第四代头孢菌素 一 第一代头孢菌素药物 头孢噻吩 头孢唑啉 头孢羟氨苄 头孢氨苄 头孢匹林 头孢拉定药理 1 对革兰阳性球菌敏感 包括肺炎链球菌 链球菌 葡萄球菌对MRSA不敏感金葡球菌产生的 内酰胺酶稳定性优于二 三代2 对革兰阴性杆菌 肺炎杆菌及异型变型杆菌敏感对革兰阴性杆菌作用弱于第二 三代对革兰阴性菌产生的 内酰胺酶不稳定3 对铜绿假单胞菌 耐药肠杆菌和厌氧菌无效不良反应 1 过敏反应2 肾毒性 头孢噻吩特点 1 谱广2 对革阳产生的青霉素酶最稳定3 抗G 强 抗G 弱临床 1 用于金葡菌引起的败血症 心内膜炎 2 用于敏感G 杆菌所致尿路感染 败血症3 肺炎杆菌肺炎4 严重者配伍氨基糖苷类抗生素头孢唑啉 用于需氧细菌引起的中度感染和敏感菌引起的严重感染 如呼吸 泌尿生殖 胆道 软组强 耳鼻喉 眼科 二 第二代头孢菌素药物 头孢呋辛 头孢克洛 头孢孟多 头孢尼西 头孢雷特药理 1 对G 菌范围宽 作用强2 对多数 内酰胺酶稳定3 对革兰阳性菌弱于一代4 对铜绿假单胞菌 某些肠杆菌作用仍较差5 肾毒性低于一代 临床 1 适应证同于一代 可用于轻 中度感染病人2 一般G 菌感染的治疗药物3 适于敏感菌引起的呼吸道 泌尿道 皮肤及软组织 骨组织 骨关节 妇科等感染以及耐青霉素的淋病的治疗 三 第三代头孢菌素药物 头孢噻肟 头孢他定 头孢哌酮 头孢唑肟 头孢曲松 头孢克肟 头孢地嗪药理 1 对G 菌产生的广谱 内酰胺酶高度稳定2 对G 菌作用强于第一 二代3 对铜绿假单胞菌 厌氧菌有作用4 肾毒性几无5 穿透性强 分布广 临床 1 用于重症菌感染 呼吸道 泌尿道 胃肠道等 2 以G 杆菌为主要致病菌 兼有厌氧菌和G 菌的混合感染3 较轻感染不要使用 四 第四代头孢菌素药物 头孢匹罗 头孢吡肟药理 1 对酶高度稳定2 对大肠埃希菌 金葡菌 铜绿假单胞菌效果好3 用于对三代头孢菌素耐药的G 杆菌引起的重症感染4 对大多数厌氧菌有活性 第四节其他 内酰胺类抗生素 一 碳青霉烯类药物 亚胺培南 美罗培南 甲砜霉素 帕尼培南特点 1 谱广 作用强 对 内酰胺酶高度稳定2 对革阳 革阴 厌氧均有效 亚安培南 imipenem 耐药机制 外膜通道缺失所致 产生 内酰胺酶 缺点 易被肾脱氢肽酶 DHP 1 降解失活 临床用其与脱氢肽酶抑制药西司他丁 cilastatin 等量配比的复方注射剂 泰能 不良反应 大剂量引起惊厥 意识障碍等严重CNS反应 二 头霉素类药物 头孢西丁 cefoxitin 头孢美唑 cefmetazole 特点 1 结构类似头孢菌素 在主核上加一甲氧基 2 抗菌谱与活性同2代头孢3 抗厌氧菌强 强于3代 临床 腹腔 盆腔 妇科的需氧和厌氧菌混合感染不良反应 皮疹 蛋白尿 嗜酸性粒细胞增多等 三 氧头孢烯类药物 拉氧头孢 头孢氟氧特点 1 与第三代头孢相似2 谱广 对G 作用强 对 内酰胺酶稳定临床 脑膜炎 呼吸道感染及败血症 脑脊液 痰中浓度高 不良反应 凝血酶元减少或血小板功能障碍的出血 四 内酰胺酶抑制药药物 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦特点 1 本身抗菌活性较弱2 与内酰胺类抗生素联合应用增强抗菌作用临床 克拉维酸 对金葡 肠杆菌科细菌 嗜血杆菌属 淋病奈瑟菌等质粒介导的酶抑制作用强大 舒巴坦 抑酶活性广