胺碘酮应用指南解读.ppt

胺碘酮应用指南解读 1 简史 1 胺碘酮 amiodaroneAM 于1962年在Belgium Labqz1nc 合成 2 60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛 VasteseagerMetalActaCardiol Belg 1967 22 483 500 3 70年代Rosenbaum把它引入抗心律失常治疗 欧美 南非 4 1985年美国FDA通过用于危及生命的VT VF 也用于AF 2 早期药理学和药代动力学的认识 80年代已基本认识了它的电生理作用和药代动力学 1 延长心肌细胞动作电位 包括旁道 具奎尼丁样作用 2 具 受体阻滞作用 3 抑制心肌收缩力低于其他AAD 4 除抑制SAN AVN活性外 无其他电生理毒性 5 600mg d 10天后摄取量与排量相等 6 脂肪 肌肉含量10 30倍于血浆量 7 血浓度与抗心律失常活性无相关性 3 为何现在要制订应用指南 1 90年代后AM使用全球性增长到1998年占了总的抗心律失常药物处方的24 1 其中欧洲占34 5 北美占32 8 拉丁美洲占73 8 亚洲国家占的比例较小 2 AM使用范围扩大 几乎适用于各种室上速和室速 3 其有效性和安全性有了循证医学证据因此有必要规范它的使用方法 指征 ConnolSTCirculation1999 100 2025 2034 4 药动学特征 1 正确使用AM 必需了解它的药动学 1 脂溶性 口服吸收不完全 30 50 2 被组织广泛摄取 但个体差别甚大 3 清除半衰期静注从血液中消失很快 分布到组织 不是真正的T1 2 口服真正的清除半衰期60天以上 药动学特征 2 4 达到组织稳态浓度 需有较长的负荷期 达数周以上 5 600mg d 1200mg d口服负荷1 2周 不一定能见到预期治疗效果 不代表远期无效 6 负荷量越大 起效越快 7 血浓度测定并不能预示临床治疗效果 药动学特征 3 8 AM活性代谢产物去乙基胺碘酮 DEA 长期应用 DEA血浓度可超过母药 9 血浆浓度 AM 超过2 5mg L 则毒性危险 10 室速 室上速远期治疗的最佳维持量200 400mg d个别病例100mg d也能有效 11 AM通过肾脏途径排出很小 肾功能不全者应用安全 AM及EAD不能经透析排出 5 AM急性电生理作用 动作电位1 1 降低Vmax 2 表现浓度 频率 电压依赖 3 对静息膜电位无影响 4 对APD影响 分歧意见较多基本不影响QT间期 5 可抑制慢反应细胞活性 AM急性电生理作用 离子通道2 1 抑制INa0 1 7 3 M IC503 6 M钠通道从失活状态恢复延迟使用依赖阻滞膜电位降低 INa抑制加强 电压依赖阻滞 2 抑制ICa L1 3 M失活态阻滞强于静息态使用依赖3H Nitrendipine证明AM的IC50 0 25 M 竞争抑制 3 抑制外向电流 AM10 M抑制Iks AM也能抑制Ikr 5 M 对Ito的抑制作用尚不清楚 AM10 20 M抑制Ik1的内向 外向成分分别14 120mV 12 50mV 抑制IK Na0 1 10 M IC501 M有助于治疗急性心肌缺血 洋地黄过量 快速心律失常 抑制IKAChIC50 2 M 有助于中止AF AM的急性电生理作用 特征3 1 抑制内向INa ICa L呈电压 使用依赖抑制心肌细胞兴奋性 自律 和传导性 2 对Iks Ikr IKACh IKNa都有抑制作用抑制Ik1的浓度较大抑制Ito的作用尚不清楚 3 急性AM对APD影响不定的原因AM对内向电流的抑制使APD缩短AM对外向电流抑制使APD延长AM浓度不同 实验动物不同 心肌组织不同 实验条件不同 对内向外向电流有区别 6 AM慢性电生理作用 动作电位1 对房 室 SAN AVN 浦氏纤维的APD均延长 相应的REP也延长 慢性口服的I类作用有较大的分歧意见以Singh和Gallagher二组学者意见 对Vmax无影响以Mason等学者意见 Vmax表现使用抑制一般认为对Vmax无影响 在高组织浓度时Vmax轻度抑制 18 APD延长的频率依赖与其他III类药物不同AM表现APD延长 频率依赖呈 钟 形或随频率增加 0 1 3 3HZ 呈线性延长Ikr阻滞剂APD呈反转使用依赖 AM慢性电生理作用 离子流2 AM80 100mg kg d7天 4周 ICa L电流密度 13 62 Ikr电流密度 61 Iks电流密度 45 Ito电流密度 23 44 Ik1电流密度 44 因此慢性AM作用突出表现APD延长 AM慢性电生理作用 特征3 有似心脏甲减样反应APD延长Iks抑制心动过缓 受体密度 心脏ATP酶活性 Na KATP酶活性 7 AM慢性作用机制 1 长期服用AM者 Kv1 5的mRNA明显降低 41 2 Kv1 5通道的基因表达 受AM的慢性作用而下调 3 分子生物学研究表明 在AM的慢性作用下 Kv家族通道结构和功能已不同于原来的通道 4 AM的慢性作用在基因水平上修饰了钾通道表达 5 正常钾通道的表达需T3介导AM在细胞或亚细胞水平上拮抗了T3AM拮抗T3经下列三途径 抑制T3 T4进入细胞内 抑制T4转成T3 抑制T3与核受体结合 7 实际上AM抑制了T3对钾通道基因的正常表达 8 AM代谢产物DEA作用 1 长期应用AM 它的代谢产物DEA可在心肌积聚 2 AM对Vmax的慢性影响有较大的差别与AM和DEA在心脏积聚有关 高积聚 AM55 104 g g DEA56 66 g g 明显抑制Vmax和传导速度 低积聚 AM4 15 g g DEA1 3 g g 可忽略I类作用 3 AM DEA积聚高低反映了不同物种的药动学差别 4 据放射配体结合研究 DEA与钠通道结合能力与AM相似 但钙通道结合能力只及AM的1 10 5 DEA的急性灌注试验 不延长心室肌的APD延长 浦氏纤维的APD略有缩短 SAN活性有 DEA的单次静注增宽QRS波 比AM强2 6倍可见在评价AM慢性作用时 还有DEA参与 增加了复杂性 9 哪些心律失常病人适合选用AM 1 危及生命的室性心律失常 FDA批准 此类心律失常指室颤 VF 和血液动力学不稳定室速 VT 尤其适用于 急性或陈旧性心肌梗死者 左室功能不全或慢性充血性心衰者 心梗或心肌病猝死高危不能植入ICD者 植入ICD频发电击者 2 房颤复律或维持窦律 未经FDA批准 但共识为适应证 用于 器质性心脏病AF 尤其心梗 心衰阵发性AF 既往史无器质性心脏病 但AF其他药物不能控制或不能耐受 3 非持续性室速或频发室早者 限用于 左心功能不全 EF 0 35 心肌梗死 多形性室早 单用 受体阻滞剂不能控制者 10 什么情况需静注AM 1 静注足量AM 可在30min内发挥抗心律失常作用 2 血液动力学稳定的宽QRS波心速 尤其MI后 3 无脉搏VT或室颤 抵抗电击者 4 急性AF48h内复律 静脉负荷后口服AM 有利于转复或维持窦律 5 急性AF 不能控制心室率者 6 心肺复苏中替代利多卡因 11 AM静脉用法 1 为在短期内获得疗效 必需采用静脉给药 2 推荐静脉用法150mg 10min静注 1mg min静滴6h 以后0 5mg min静滴 心律失常复发者 追加150mg 次 24h内追加不超过6 8次 3 负荷量 2000mg d者 低血压多见 4 通常静脉用药维持3 4天 不能口服者也有维持3 6周 5 药液浓度 2mg ml 5 葡萄糖液 者宜选用大静脉 以免发生静脉炎 发生率 3 12 如何从静脉过度到口服 1 按指南应用720mg d二周者改口服200mg d720mg d 1周者改口服400mg d二周后200mg d720mg d 1周者改口服600mg d二周后200mg d 2 口服生物利用度30 50 静脉生物利用度70 因此静脉负荷比口服负荷有效 3 长期口服AM者 有心律失常复发 也可静脉再负荷 监测QT不延长者提示心肌内积蓄量不足 13 AM转复AF 1 转复48h内AF 先给静脉负荷150 300mg静注 20mg kg24h静滴 600mg d一周 400mg d一周 200mg d维持窦律 有效转复律可达55 95 2 超过48hAF转复 华发令抗凝 INR2 0 3 0 600mg d一周 400mg d一周 200mg d维持 不能转复者电复律 14 AMI中AM的应用 1 持续性单形性VT 不伴心绞痛 肺水肿 低血压AM150mgiv 10min 或5mg kg 10 15min可重复150mg 随后1mg min6h静滴 360mg 0 5mg min静滴18h 540mg 24h控制在2 2克以内 I B 2 持续性AF AFL伴血液动力学障碍或进行性缺血表现电复律不能转复电复律后AF AFL复发AM按以上剂量静注后口服 I C 15 心衰中AM的应用 1 器质性心脏病 尤其左心功能不全 有过VT VF者 无条件植入ICD 应用AM作二级预防 推荐应用AM理由 2年内减少心律失常事件60 负性肌力作用最小 促心律失常发生率最低 按经验应用AM 优于其他电生理指导下应用AAD 2 心衰SCD一级预防 SCD HeFT 应选ICD AM不能降低猝死率 也不增加死亡率 3 心衰心律失常机制 HF者室律失常常见 死于SCD占50 左右 HF者Ito Ikr Iks ICa L降低 复极时间延长 HF者Na Ca交换活性 Ik1 受体反应 三者促成DAD DAD触发活性构成HFVT VF的主要机制 AM治疗有利于抑制DAD活性 16 室性心律失常AM应用 1 室速易复发者 或VF未植入ICD者 需用AM防治 2 AM起始800 1600mg d分次到总负荷10克 3 长期应用200 300mg d维持 4 高危者可与 阻滞剂合用 17 AM在AAD中特殊地位 1 AM延长复极时间 但不同于其他III类药物即使QT显著延长 几乎不发生TdP使用不需监测QT间期 2 在快速心率时表现钠通道阻滞 但无I类药物的促心律失常作用 3 具 受体阻滞 但没有 受体阻滞的不良反应 受体阻滞相对较弱 4 有钙通道阻滞 但不带负性肌力作用 能用于心衰 5 按经验给药 无需电生理试验或Holter指导 18 AM应用绝对禁忌症 1 甲亢 2 肝硬化或其他严重肝脏疾病 3 弥漫性肺纤维化 4 以前应用过有严重不良反应 19 不良反应 肺毒性 1 1 最严重的毒性反应 300mg d 年发生率 1 2 表现咳嗽 气短 肺间质纤维浸润 肺弥散功能 3 停药 有的病例可用皮质醇 4 多数病例可逆 不良反应 甲状腺毒性 2 1 最常见 长期服药者10 甲减比甲亢多2 4倍治疗第一年甲减6 甲亢0 9 200mg 片内含碘74 4mg 2 甲减诊断T4 rT3 T3 TSH 甲亢诊断T3 TSH 沿海地区较内地少 3 甲亢停AM 甲减可不停AM 用甲状腺素替代 4 停AM2 3个月 甲状腺功能可恢复 临床症状 不良反应 肝毒性 3 1 转氨酶 AST 升高 年发生率0 6 2 很少有自觉症状 每6个月查一次肝功能 3 AST高出正常3倍应停药 除非有危及生命的心律失常 不良反应 神经毒性 4 1 表现 共济失调 感觉异常 震颤 外周N疾病所致 2 剂量降低时减轻 3 年发生率0 3 4 视神经病变 视神经炎可致失明 期间关系还不清楚 应停药 不良反应 皮肤毒性 5 1 日光过敏性皮炎常见 应免日晒 2 皮肤兰染着色 尤其面部 眼周围 20 心脏不良反应 1 TdP 有报告在极度QT间期延长时 TdP发生率 0 5 但有二个大型临床报告 无TdP的发生AM服用过程中发生TdP 要检查诱因 2 心衰者都能接受AM治疗 仅有个别报告静注抑制左室收缩功能 3 引起严重心动过缓 需起搏治疗不多 但心动过缓要求停药占2 4 4 AM可引起除颤阈值升高可见AM的心脏毒性比其他AAD小 服用AM前常规检查指标 1 肝功能检查2 甲状腺功能3 X线胸片 肺功能4 ECG服用第一年3个月一次 第二年后半年一次复查 21 AM与药物相互作用 AM抑制经P450途径代谢的药物 包括 1 抑制CYP2C9 降低Warfarin代谢 2 抑制CYP2D6