多发性骨髓瘤肾损害的发病与治疗概况.ppt

多发性骨髓瘤肾损害的发病与治疗进展 京东誉美医院肾三病区李静华 多发性骨髓瘤肾损害内容 多发性骨髓瘤及肾损害流行病学多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理多发性骨髓瘤肾损害临床表现多发性骨髓瘤肾损害实验室及影像学检查多发性骨髓瘤肾损害肾脏病理多发性骨髓瘤肾损害诊断及鉴别诊断多发性骨髓瘤及肾损害分期多发性骨髓瘤及肾损害治疗与进展 多发性骨髓瘤流行病学 多发性骨髓瘤 MM 是浆细胞的恶性肿瘤疾病 异常增生的瘤细胞主要侵润骨骼和软组织 产生大量的异常的单克隆免疫球蛋白 导致骨骼破坏 贫血 免疫功能异常和肾损害 该病累及肾脏时可呈多种表现 最常见的是 管型肾病 肾脏淀粉样变 轻链沉积病 MM占所有肿瘤比例的1 占血液肿瘤的10 左右 MM所致肾功能不全发生率为15 40 左右 30 的MM患者就诊时血肌酐 Scr 水平即高于正常范围 多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理 一 MM肾病的发病机制 MM的发生可能与辐射接触 病毒感染 慢性抗原刺激 骨髓微环境变化 如黏附分子异常表达 及遗传等因素相关 50 的MM有核型异常 包括14q32易位 17p和22q缺失及13号染色体的单体和缺失 易位 其中有些发生频率且直接与预后相关 尤其是13号染色体异常 二 MM肾损害病因病理1 游离轻链蛋白的肾损害MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链 HC 和轻链 LC 的产生比例发生变化 所产生过多的游离轻链即本周氏蛋白 BJP 在引起肾脏损害方面非常重要 尿中 型轻链 LC 患者的肾脏损害高于 链 多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理 2 轻链蛋白毒性损伤肾小管 轻链对近曲血管有直接毒性 表现为细胞空泡变性 脱屑 刷状缘的缺失 凝固性坏死以及细胞吞噬作用和溶酶体系统性增强 偶见溶酶体内晶体结构形成 3 管型阻塞 MM肾损害以管型肾病最常见 MM患者肾小球滤过的轻链超过远端肾小管最大吸收能力 到达远端肾小管在酸性小管液中THP蛋白形成管型 阻塞了远端肾小管 即管型肾病 多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理 4 变性的轻链蛋白沉积在肾组织 MM时轻链蛋白与沉积在肾小管基底膜 肾小球基膜和系膜区导致肾轻链沉积病 沉积的机制可能与轻链蛋白异常糖基化和聚合特性相关 少数情况下MM患者 轻链呈线性肾小管基膜沉积 出现严重的急性间质性肾炎 5 肾淀粉样变性 MM患者可合并淀粉样变性 为AL型淀粉样物质 合并淀粉样变性的MM患者多数 轻链呈线性在肾小管基膜沉积 出现大量蛋白尿 多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理 二 其他致病因素1 高钙血症肾损害 MM分泌大量破骨细胞活化因子导致骨质吸收 溶骨破坏引起高钙血症 急性高钙血症可以导致肾小球滤过率 GFR 下降 慢性高钙血症可以引起严重的肾小管损伤 肾小管间质钙盐沉积 2 高尿酸血症肾损害 MM患者核酸分解代谢增强 产生大量嘌呤代谢产物尿酸 引起高尿酸血症 化疗后大量肿瘤细胞破坏 可导致尿酸沉积肾小管间质 诱发高尿酸肾病 多发性骨髓瘤肾损害发病机制及病因病理 3 高粘滞血症 MM患者血清中过量的M蛋白可诱发血中红细胞聚集形成缗钱状 增高血粘稠度 并引起肾小动脉及肾小管血管的堵塞 损害肾脏 4 骨髓瘤细胞髓外浸润 瘤细胞浸润肾脏加重肾损害5 其他 脱水 造影剂应用 非甾体抗炎药应用ACEI或ARB药皆加重MM肾损害 甚至导致急性肾损伤 AKI 多发性骨髓瘤肾损害临床表现 一 肾外表现 1 骨骼破坏 骨质疏松 多部位溶骨改变 2 浸润性表现 70 骨髓瘤細胞侵润至肝脾淋巴结 肾脏侵润常见 部分患者还能出现神经系统侵润 3 异常M蛋白相关症状 血小板功能障碍 凝血因子缺乏 导致皮肤以及脏器出血 高粘滞血症导致视物模糊 心绞痛 心衰等 10 患者发生轻链型淀粉样变 多发性骨髓瘤肾损害临床表现 二 肾脏损害表现 部分患者以肾脏损害为首发症状 1 蛋白尿 尿蛋白定量常 1g d 若 1g d提示肾小球受累 往往尿蛋白定量与定性不相符 2 肾病综合征 不多见 但轻链型和IgD型常见 常由肾脏淀粉样变或LCDD引起 肾病综合征多无镜下血尿 无高血压 双肾体积增大 肾小管功能常受损出现肾性糖尿 3 慢性肾小管功能损害 尿中长期排泄LC 以 型 多见 可引起肾小管上皮细胞LC沉积 临床表现 尿浓缩功能 酸化功能障碍 远端或 和 近端肾小管酸中毒以及范可尼综合征 多发性骨髓瘤肾损害临床表现 4 慢性肾功能不全 发生率40 70 半数以上患者就诊时已存在肾功能不全 MM导致的慢性肾功能不全常具有如下特点 贫血出现的早 与肾功能受损程度不成正比 临床多无高血压 甚至有时血压偏低 双肾体积多无明显缩小 5 急性肾损伤 管型肾病是导致急性肾损害最重要原因 脱水 感染 药物 肾毒性药物 对比剂应用等 高尿酸血症 高钙血症均为重要诱发因素 6 尿路感染 由于MM患者全身免疫力低下 加之化疗 LC 高钙血症导致肾小管病变 易发生泌尿系统感染及菌败血症 多发性骨髓瘤肾损害实验室及影像学检查 一 实验室检查1 血象 骨髓象 中重度贫血 血小板 白细胞计数一般正常或偏低 骨髓液涂片可见异常浆细胞 骨髓瘤细胞 占比例 10 2 血清单株球蛋白检验 1 血清免疫球蛋白 单株血清IgA或IgM增多 其他免疫球蛋白降低 则可能为IgA和IgM型MM 血清IgA IgG IgM皆低 应检查IgD及轻链 可能为IgD或轻链MM 2 血清蛋白电泳 可见M蛋白 即 2 区形成基底狭窄 高而尖的蛋白峰 3 血清免疫固定蛋白电泳 进一步确定MM型 并显著提高MM的诊断敏感性和准确性 多发性骨髓瘤肾损害实验室及影像学检查 3 尿液轻链蛋白 以尿液免疫固定电泳检验敏感和特异 尿检 蛋白尿或管型 4 其他生化检查 血清钙 高钙血症 血磷及碱性磷酸酶正常 血 2 MG增高 血清乳酸脱氢酶增高 白介素 6 可溶性IL 6受体增高 C反应蛋白 CRP 增高 肾功受损血肌酐升高 实验室检查 多发性骨髓瘤肾损害实验室及影像学检查 放射线检查 广泛的骨质疏松 溶骨损害 表现为单个或多个圆形或椭圆形穿凿样透亮缺损 也可成虫咬状 个别合并病理性骨折 MRI PET CT早期可发现 骨骼检查 多发性骨髓瘤肾损害肾脏病理 一 肾小管间质病变 MM肾损害主要以肾小管 间质为主 光镜下骨髓瘤管型伴周围巨细胞反应 为MM管型肾病的特征性改变 多见于远端肾小管和集合管 管型浓稠 中有裂隙 肾小管变性萎缩 肾小管间质有时有钙盐 尿酸盐沉积 间质炎症细胞浸润 纤维化 免疫荧光无特异性 管型中可见 或 轻链 与骨髓瘤类型无关 电镜下骨髓瘤管形一般由许多丝状 扁长形或菱形结晶组成 而其他管形成颗粒状 尖针状 电子致密度高 多发性骨髓瘤肾损害肾脏病理 二 肾小球病变1 淀粉样变 多发于轻链型或IgD型MM患者 为轻链型淀粉样变 以 型 为主 临床呈现肾病综合征 光镜下淀粉样蛋白可沉积于肾脏各组织 以肾小球为主 初期肾小球系膜区呈无细胞性增宽 晚期毛细血管基底膜增厚 有大量嗜伊红的物质 无细胞结构 淀粉样物质沉积 肾小动脉壁 肾小管基底膜及肾间质也受累 刚果红染色呈砖红色 偏振光显维镜下呈苹果绿色 电镜下可见纤维状结构 无分支 僵硬 紊乱排列 多发性骨髓瘤肾损害肾脏病理 2 轻链沉积病光镜下肾小球系膜区被轻链蛋白沉积而形成无细胞结节硬化 毛细血管受累 确诊依靠肾组织免疫荧光检查 可见游离轻链 或 以 多件 沉积于肾小球系膜结节 肾小囊及肾小管基底膜 电镜检查可见细颗粒状电子致密物密集地沉积于肾小球及肾小管基底膜内侧 MM合并LCDD时 骨髓瘤管型少见 管型肾病CastNephropathy 轻链沉积病 PASM染色 系膜呈结节状 轻链沉积病 链在肾小球及鲍曼氏囊壁沉积 链在管基底膜沉积 轻链沉积病 电镜检查 肾淀粉样变性 刚果红染色 淀粉样物质沉积处 系膜区 动脉壁呈红色 肾淀粉样变性 免疫组织化学染色 轻链在肾小球系膜区 间质小动脉血管壁大量沉积 肾淀粉样变性 PASM系膜基质无细胞性增宽 大量淡染均质物质沉积 淀粉样变性肾病 电镜检查 系膜区纤维样物质沉积 淀粉样纤维直径8 10nm 排列无序 多发性骨髓瘤肾损害诊断及鉴别诊断 MM诊断标准 目前国内常用的诊断标准参照 中国多发性骨髓瘤诊治指南 2008版 诊断标准如下 1 主要标准1 组织活检证明有浆细胞瘤或骨髓涂片检查示浆细胞 0 30 常伴有形态学改变 2 单克隆免疫球蛋白 M蛋白 IgG 35g L IgA 20g L IgM 15g L IgD 2g L IgE 2g L 尿中单克隆 或 轻链 1g 24h 并排除淀粉样变 多发性骨髓瘤肾损害诊断及鉴别诊断 2 次要标准1 骨髓检查 浆细胞0 10 0 302 单克隆免疫球蛋白或其片段的存在 但低于上述标准 3 X线检查有溶骨性损害和 或 广泛骨质疏松 4 正常免疫球蛋白量降低 IgM 0 5g L IgA 1 0g L IgG 6 0g L 凡满足下列任一条件可诊断为MM 主要标准 1 2 或主要标准 1 次要标准 2 3 4 中之一 或主要标准 2 次要标准 1 3 4 中之一 或次要标准 1 2 次要标准 3 4 中之一 多发性骨髓瘤肾损害诊断及鉴别诊断 3 最低诊断标准 同时符合下列3项 1 骨髓恶性浆细胞 0 10或虽 0 10 但证实为克隆性和 或 活检为浆细胞瘤 2 血清和 或 尿出现单克隆免疫球蛋白3 骨髓瘤相关的器官功能损害 至少1项 如血钙水平升高 肾功能损害 贫血 骨质破坏 高黏滞血症 淀粉样变 反复细菌感染等 需证实这些脏器的损害与骨髓瘤相关 多发性骨髓瘤肾损害诊断及鉴别诊断 1 单克隆免疫球蛋白 M蛋白 的鉴别 临床出现M蛋白说明为非生理现象 除MM外 以下情况也会出现M蛋白 需与之鉴别 1 意义未明的单克隆免疫球蛋白血症 MGUS 2 Waldenstrom巨球蛋白血症 WM 3 POEMS综合征4 系统性轻链型淀粉样变性5 浆细胞白血病6 孤立性骨髓瘤7 髓外浆细胞瘤 多发性骨髓瘤肾损害诊断及鉴别诊断 8 重链病9 慢性淋巴细胞白血病10 B细胞淋巴瘤11 Castleman病12 反应性单克隆免疫球蛋白血症2 多发性骨髓瘤和骨转移癌的鉴别诊断 骨转移癌具有如下特点可以和MM相鉴别 1 血清碱性磷酸酶 ALP 常升高 为两者鉴别非常重要的一个指标 2 X线片多伴有成骨表现 在溶骨缺损周围有骨密度增加 3 骨髓涂片或活检可见成堆癌细胞 4 部分患者可查见原发灶 多发性骨髓瘤及肾损害分期 在诊断MM后 应进行疾病分期 目前常用的分期系统有Durie Salmon分期和ISS分期多发性骨髓瘤Durie Salmon分期分期标准瘤细胞数 1012 m2 期符合以下4项 1 血红蛋白 100g L2 血清钙 2 6mmol L 0 63 正常或仅有孤立性骨损害4 IgG 50g LIgA 30g L尿轻链M蛋白 4g 24h 期介于 期和 期之间0 6 1 2 期符合下述一项或以上 1 血红蛋白 85g L2 血清钙 3 0mmol L 1 23 3处以上骨损害4 IgG 70g LIgA 50g L尿轻链M蛋白 12g 24h 多发性骨髓瘤及肾损害分期 国际分期体系 ISS分期 分期指标 期血清 2 MG 3 5mg L和血清清蛋白 35g L 期介于 期和 期之间 血清清蛋白 35g L 期血清 2 MG 5 5mg L 多发性骨髓瘤肾损害的评估 1 肾脏病伴有如下情况 进行骨髓穿刺加活检及血 尿免疫固定电泳1 年龄 40岁不明原因的肾功能不全 2 贫血与肾功能损害程度不成正比 3 肾病综合征不突出 血压偏低 4 早期肾功能不全伴高钙血症 5 血沉明显增快 丙种球蛋白血症 多易感染 6 高尿酸血症而肾功能正常 7 骨痛伴病理性骨折 8 原因不明伴近端肾小管酸中毒9 原因不明的肾性尿崩症10 成人范可尼综合症 多发性骨髓瘤肾损害的评估 2 肾穿活检指征1 肾小球损害为主 伴蛋白尿 1g 24h 2 出现病因病理难以解释的急性肾损伤 多发性骨髓瘤及肾损害的治疗 近年来 MM化疗进展很大 新型药物和外周血自体干细胞移植 ASCT 的应用 使MM患者疗效明显提高 预后改善 当前推荐的MM化疗模式如图表 初发诱导治疗 新型药物 移植年龄 65岁 非移植年龄 65岁 常规化疗 新型药物VD PADRDTD VTD治疗目标 完全缓解ASCT 巩固治疗手段 MP 新型药物MPTMPVMPR治疗目标 完全缓解 多发性骨髓瘤及肾损害的治疗 一 多发性骨髓瘤治疗多发性骨髓瘤及肾损害新药应用 1 诱导骨髓瘤细胞凋亡的药物1 蛋白酶体抑制剂硼替佐米 bortezomib 是一种合成的高选择性26S硼酸盐蛋白酶体抑制剂 可作用于包括血液系统肿瘤的多种人类肿瘤细胞系 是治疗MM最有前途的新药 蛋白酶体参与多种蛋白质和调节蛋白的降解过程 选择性抑制蛋白酶体可以稳定细胞周期调节蛋白 干扰细胞增殖诱导细胞调节和抗血管生成 其联合治疗方案 与地塞米松 美法仑 沙利多胺 环磷酰胺等联合治疗 有效率可达50 80 其中CR及接近完全缓解 nearCR 的比率达20 40 疗效远优于传统化疗 该药标准剂量为1 3mg m2 第1 4 8 11天给药 然后停药10天 3周1个疗程 不管后续干细胞移植与否 硼替佐米为基础的化疗目前已作为MM的一线治疗 包括VD方案 PAD方案及MPB方案等 多发性骨髓瘤及肾损害的治疗 2 三氧化二砷 AS2O3 可直接抑制骨髓瘤细胞 抗血管生成 诱导骨髓瘤细胞凋亡 分化以及促进LAK淋巴细胞的杀骨髓瘤细胞作用 其为非细胞毒药物 很少与传统化疗药物交叉耐药 较小剂量即可发挥疗效 是治疗难治性 复发性多发性骨髓瘤又一备选药物 多发性骨髓瘤及肾损害的治疗 2 免疫调节剂沙利度胺 thalidomide 是第一个被证实治疗MM有效的免疫调节药物 其通过移植血管内皮生长因子 VEGF 和碱性成纤维细胞生长因子 bFGF 的表达 促进新生血管内皮细胞凋亡 改变肿瘤细胞和基质细胞之间的相互作用 并能通过调节细胞因子的分泌而影响肿瘤生长和生存 经自由基介导造成细胞DNA氧化损伤直接杀伤肿瘤细胞 促进白介素 2 IL 2 和 干扰素 IFN 分泌 增强自然杀伤细胞 NK细胞 对肿瘤的杀伤力 多发性骨髓瘤及肾损害的治疗 沙利度胺主要用于难治性或多发性骨髓瘤 起始量200mg d 每2周增加200mg直至最大剂量800mg d 300 400mg d对多数患者有效 大多数患者不能耐受大于600mg d的剂量 沙利度胺可致静脉血栓形成 末梢神经病变 便秘 嗜睡 先天畸形 甲状腺功能减退症 中性粒细胞减少和高钾血症 雷利度安 lenalidomide 为沙利度胺衍生物 主要由肾脏排泄 肾功能不全患者慎用 多发性骨髓瘤及肾损害的治疗 二 传统化疗 常用 1 MP方案 美法仑6 8mg m2 d及泼尼松40 60mg d 服用4 7天 间隔4 6周再给药 完全缓解率3 有效率40 60 副作用 肾毒性及骨髓抑制 2 VAD及相关方案 长春新碱 多柔比星连续输注4天 同时联合大剂量地塞米松 对早期患者有效率60 80 完全缓解率可达10 副作用 肾毒性相对较小 骨髓抑制轻 可选用为ASCT前清髓方案 多发性骨髓瘤及肾损害的治疗 三 大剂量化疗联合自体干细胞移植大剂量化疗 HDT 的治疗目标是获得完全缓解 包括大剂量美法仑合用或不合用其他细胞毒药物或全身辐射 同时需要外周血干细胞支持 年龄 65岁的初诊患者 HDT ASCT应被视为基本治疗措施之一 年龄 75岁不推荐此方案 多发性骨髓瘤及肾损害的治疗 四 骨髓瘤的对症治疗1 二膦酸盐 有利于减缓骨痛 减轻骨骼相关病变如溶骨损害