朗格汉斯细胞组织细胞增生症的病理与临床

关键词关键词 组织细胞增多症 朗格汉斯细胞 中图分类号中图分类号 R551 1 文献标识码文献标识码 A 文章编号文章编号 1001 7399 2000 02 0149 05 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 Langerhans cell histiocytosis LCH 是外检中比较少见的疾病 由于对它的认识不足 易致漏诊和误诊 另一 方面由于对它的认识还在不断深化 以致无论在诊断名称的选用和对其本质及预后的判断上均存 在混乱 现对其作简介如下 1 1 组织细胞组织细胞 的起源与分类的起源与分类 从免疫学的角度看 组织细胞 是能捕捉 加工 处理抗原 并将抗 原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫辅佐细胞 accessory cell A细胞 称抗原提呈细胞 antigen presenting cell APC 它包括单核巨噬细胞系统 mononuclear phagocyte system MPS 和树突状细胞系统 dendritic cell system DCS 目前认为 抗原提呈细胞的两大系统均起源自骨髓CD34阳性干细胞 它 先发育为粒细胞 红细胞 单核 巨噬细胞及血小板克隆形成单位 colon y forming unit granulocyte erythroid monocyte macrophage megakaryocyte CFU GEM M 进而发育为粒细胞 巨噬细胞克隆形成单位 CFU GM 后者可分化为粒细胞和单核巨噬细胞 或发育为树突状 朗格汉斯细胞克隆形成单位 CFU dendritic Langerhans cell CFU DL CFU DL再分化为树突状细胞 朗格汉斯细胞 CD1a阳性 及单核 巨噬细胞 CD1 a阴性 1 1 11 1 单核巨噬细胞系统单核巨噬细胞系统 单核巨噬细胞体积大 表面有较多的嵴状突起 并有多种受体 如Fc R C3bR 吸附淋巴细胞受体 细胞因子受体 清道夫受体等 胞质丰富 伊红染 内有较完善的细胞器 尤其是溶酶体与线粒体 核圆或卵圆 或肾形 中位或偏位 单核细胞具有强大的吞噬功能 并能产生大量细 胞因子 参予摄取 加工 处理 提呈抗原并激发免疫反应和参予免疫 调节 免疫组化显示CD68 Kp 1 Mac387 溶菌酶 CD15 LCA 单核巨噬细胞在体内分布 结缔组织 组织细胞 肝 Kupffer细胞 肺 胸腔 腹腔 巨噬细胞 淋巴结与脾 索 游走及固定巨噬细胞 骨 髓 固定巨噬细胞 骨 破骨细胞 神经组织 小胶质细胞 关节 滑膜 A型细胞 在外检中最常遇到的单核巨噬细胞病变是肉芽肿 组织细胞起源或参予 的肿瘤 1 21 2 树突状细胞系统 树突状细胞包括朗格汉斯细胞 Langerhans cell LC 隐蔽细胞 veiled cell 也称面纱细胞 位于淋巴结输入淋巴管 胸腺树突状细胞 位于胸 腺髓质 交指树突状细胞 interdigitating dendritic cell IDC 位于淋巴结T区及脾淋巴鞘区 间质树突状细胞 位于除脑及中央 角膜以外的实质器官 真皮树突状细胞 滤泡树突状细胞 follieular dendritic cell FDC 位于淋巴结生发中心的亮区及边缘部 和外周血中树突状细胞 树突 白细胞 LD 等 LC分布于表皮和粘膜的鳞状上皮基底层内 亦见于胃肠 粘膜上皮 真皮 皮肤附件周围 淋巴结的副皮质区 胸腺髓质及脾脏 有学者认为 它本位于表皮 捕获抗原后离开表皮 经淋巴进入淋巴 结 并成为隐蔽细胞及转变为IDC LC为一种较大的长形细胞 胞浆有长的树突状分支 末端逐渐变细或膨 大 甚至呈纽扣状 胞浆透明 有发育良好的高尔基器 无张力原纤维 及黑色素颗粒 但有独特的Birbeck颗粒 这是一种长度不一的僵硬小管 状或纲球拍状结构 平均直径34 m 外有单位膜 中心有一致密的齿条状线纹 形似拉链 图1 用重 建技术 证明Birbeck颗粒为一重扁平的盘状结构 可以弯曲 扭转甚至 呈杯状 核形不规则 呈分叶状 扭曲状 有的可见与核长轴平行的沟 纹 核膜薄 染色质细 细胞表面有FCR和C3bR 它也有提呈抗原的功能 LC的免疫组化显示 S 100蛋白 MAb O10 CD1a 冷冻切片 vimentin CD68 溶菌酶 LCA 冷冻切片 EMA CD21 CD15 图1 电镜示Birbeck颗粒呈网球拍状 其管状部可见拉链状条纹 2 2 朗格汉斯细胞组织细胞增生症朗格汉斯细胞组织细胞增生症 2 12 1 概念概念 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 亦称朗格汉斯细胞肉芽肿朗格汉斯细胞组织细胞增生症 亦称朗格汉斯细胞肉芽肿 Langerhans Langerhans cellcell granulomatosis granulomatosis LCG LCG 旧称组织细胞增生症 旧称组织细胞增生症X histiocytosisX histiocytosis X X LCH是LC克隆性增生性疾病 病因不明 目前 认为其为肿瘤性疾病 但生物学 行为多样 仍不甚了解 2 5 其基本病变是LC的显著增生 常杂有嗜酸性粒细 胞 单核或多核组织细胞 嗜中性粒细胞和小淋巴细胞 浆细胞 晚期可有较明 显的纤维化 其临床表现因累及的部位 范围而异 治疗与预后也因此而有较大 差异 目前主张将本病分为以下3型 单灶性 unifocal 疾病 单系统多灶性疾病和多 系统多灶性疾病 1997年 WHO新的分类中 将它分为 LCH 局限性 全身性 怠惰性 进展性 和LC肉瘤 6 2 22 2 临床表现临床表现 LCH是一种不多见的疾病 男性约为女性的2倍 Lieberman等 7 回顾50年内遇 到的238例 发病年龄为1月 66岁 56 6 发病在15岁以内 Kilpatrick等 2 分析263例中 儿童172例 成人91例 2 2 1 多系统多灶性LCH multifocal multisystem LCH 也称广泛性播散性LCH widely disseminated LCH 发生于小儿者相当于以往的Letterer Siwe s disease 多发生于3岁以内 临床有广泛的红斑样鳞屑或湿疹样皮疹 肝 脾 淋巴结肿大 多发性溶骨性损害 无痛或疼痛 发热 贫血 血小板减少 肺部 病变所致的咳嗽 气急 反复感染 中耳炎 乳突炎 倾向 病变发展快 不经治 疗常迅速死亡 给予有效化疗 约50 病人可存活5年或以上 此型也可见于成人 2 2 2 单系统多灶性LCH 最多累及骨骼系统 病灶可自2个到4个或更多 甚至可达9个 其次为淋巴结 可 累及颈部 腹股沟淋巴结 甚至全身淋巴结 皮肤 女性生殖系统 可累及外阴 阴道 宫颈 内膜及卵巢 消化系统 如食道 胃及肠 和肺 其临床表现依 部位及病灶数目而异 2 2 3 单灶性LCH 常发生于儿童和青少年 最常累及骨 最多累及的是头骨 其次为肋骨 股骨 椎体及骨盆 表现为无痛或疼痛的溶骨性病损 偶可致病理性骨折 单独侵犯肺 者 有咳嗽 气急 胸痛 发热 咯血及体重下降 X线显示肺内有结节性 网 状结节性 间质性 肺泡性或囊性病变 此外 亦可单独累及淋巴结 颈部及腹 股沟多见 为疼痛性淋巴结肿大 胸腺 甲状腺 颌下腺及软组织 发生于骨 者病变常呈惰性进展 可以自愈 或经局部切除或放疗治愈 组织细胞学会 Histiocyte Sociaty 推荐对LCH进行病理学分期 认为与治疗及预后有关 LCH病理学分期 A 仅有骨侵犯 或骨伴首站引流淋巴结侵犯 骨淋巴结病 和 或 骨伴邻近软组织 受犯 A1 单一骨病灶 A2 单一骨病灶伴骨淋巴结病 A3 单一骨病灶伴邻近软组织受犯 A4 多溶骨病灶 A5 多溶骨病灶伴骨淋巴结病 A6 多溶骨病灶伴邻近软组织受犯 B 皮肤和 或 仅有其它粘膜鳞状上皮侵犯或伴相关表浅淋巴结受犯 B1 结节性病灶 婴儿期不伴淋巴结病变 B2 结节性病灶 婴儿期伴淋巴结病变 B3 多结节或弥漫性斑丘疹不伴淋巴结病变 B4 多结节或弥漫性斑丘疹伴淋巴结病变 C 仅有软组织和内脏受犯 排除上述情况和多系统病变 详列受累的组织 如肺 淋巴结 脑 D 多系统病变伴上述任何一种联合病变 详列受累的器官或组织 如皮肤 骨 骨髓 3 3 病理形态病理形态 3 13 1 组织学形态组织学形态 LC细胞常弥漫排列 疏密不一 呈网状 串簇状或成片状 其间可夹杂上述细胞 及小的血管 可呈肉芽组织样和肉芽肿性炎的背景 早期病变常以LC为主或LC与 嗜酸性粒细胞为主 图2 中期病变中组织细胞数量增加 晚期病变纤维化明显 细胞成分减少 LC少见 淋巴细胞 浆细胞相对较多 一般无LC的坏死 但在嗜酸性粒细胞密集区可出现嗜伊红性微脓肿形态 有时也 可见LC坏死 图图2 2 大量LC成片状 图右半部 其中杂有小血管 嗜酸性粒细胞及小淋巴细胞 图左 半部示大量嗜酸性粒细胞浸润 HE 100 3 23 2 细胞形态细胞形态 LCH的主要细胞是LC 它具有LC的基本特征 但也有人认为 在光镜下 LCH中的LC并不完全相似与其对应 的正常细胞 在免疫组化中 也与正常LC有差异 显示被激活 因此应称其为LCH细胞 LCH中的LCs大致有以下4种形态 典型LCs 体积中等大小 直径约12 15 m 胞界不清 胞浆中等量 淡伊红染或透亮 单个核 核形不整 有皱褶 凹陷 扭曲或分叶 可见明 显的核沟纹 咖啡豆样核 核膜薄 染色质细 无核仁或有小而不明显核仁 核分裂象无或罕见 总体感 觉核较柔和 图3 4 单核细胞样LC 大致如上述 但核形较规则 圆或卵圆形或肾形 免疫组化及电 镜支持其为LC 图5 多核巨细胞型LC 细胞大 胞界清楚 胞浆丰富 淡伊红染或微偏嗜双色 有几个 到十几个核 核形态类似上述LC 图6 无吞噬 整个细胞形态较柔和 大圆细胞形LC 细胞大 胞界清 胞浆丰富 淡伊红染或空淡 核大 圆形 核膜清楚 染色质细或稍粗 可有1 2个小红核仁 形态很 像单核巨噬细胞 但无吞噬 核分裂象易见 可达 10个 10 HPF 图3 示LCS 多数细胞核有纵沟或分叶 图中央可见核分裂象 其右侧1个LC的核呈多 向性凹陷 HE 400 左下图为油镜下核沟及核裂 HE 1 000 图4 LCS核形不规则 有扭曲 分叶 HE 400 左下图HE 1 000 图5 单核细胞样LC 细胞境界较清晰 胞浆粉红色细颗粒状 核圆 卵圆 部分也可 见核沟 HE 400 图6 多核LC 细胞体积大 胞界清楚 富于胞浆 轻度嗜双色性 核形不规则 与周 围的LC细胞核相似 HE 400 LCH中除LCs外 尚伴有以下细胞 嗜酸性粒细胞 嗜中性粒细胞 组织细胞 单核或多核 可有吞 噬 甚至呈泡沫细胞样 电镜及免疫组化支持为单核巨噬细胞 淋巴细胞及浆细胞 纤维母细胞 晚 期呈纤维化 上述细胞在不同病灶的数量可有较大差异 3 33 3 免疫组化免疫组化 LCH中的LCS S 100蛋白阳性 CD1a 冷冻切片 或MAb O10 石蜡切片 阳性为其特征 9 其它如Vimentin CD74 HLA DR多数阳性 CD68可以阳性 CD45RA CD45RB CD15 alpha 1 antitypsin EMA一般均阴性 在冷冻切片中 CD45可以阳性 甚至CD2和CD3阳性 正常LC不表达 10 3 43 4 电镜电镜 应找到Birbeck颗粒 3 53 5 各系统各系统LCHLCH 1 骨骼系统 最常累及 单灶性或多灶性 亦可伴其它系统病变 Kilpatrick等 1995 报道263例 其中 儿童172例 17岁以上成人91例 儿童组年龄自2个月到16岁 平均6 4岁 成人组自17岁到71岁 平均34岁 共发现病灶503个 累及骨骼及病灶数依序为 头盖骨 137 27 股骨 67 13 上下颌骨 56 11 骨盆 48 10 肋骨 42 8 椎骨 41 8 肩胛骨 32 6 肱骨 25 5 锁骨 19 4 胫骨 15 3 263例中 197例 儿童124例 成人73例 为单灶性病损 多灶性病损中 1例有2个病损者30例 儿童19例 成人11例 3个病损者16例 儿童11例 成人5例 有4个以上病灶者20例 儿童18例 成人2例 临床表现主要为患部疼痛 尤以夜间为剧 40例伴尿崩症 21例有复发 儿童10例 成人11例 50例在 首诊后出现新的溶骨性病灶 儿童38例 成人12例 14例儿童及3例成人因病情发展为多系统多灶性而直接 或间接死于LCH 骨的病变最多累及骨髓腔 LCS呈膨胀性 侵蚀性聚集 X线显示溶骨性病灶 少数可致病 理性骨折 骨骼系统病变中 仅表现骨质病灶者 其镜下改变常类似以往的嗜酸性肉芽肿 当同时具备颅盖骨溶骨性 缺损 垂体后叶受累致尿崩症及突眼者 以往称Hand Schuller Christian病 2 淋巴结病变 淋巴结LCH常为多系统多灶性LCH的组成部分 也可为首发病变 甚至是仅有的病变 当它 作为骨或皮肤引流淋巴结受累时 常表现淋巴窦扩张 其中充满LCS 当它作为首发病灶或仅有病变时 表 现为淋巴结结构大致保存或有部分甚至大部分破坏 LCS和多少不等的嗜酸性粒细胞 中性粒细胞主要出现 在副皮质区 可扩展及滤泡及髓质 窦也可受累 徐天蓉等 11 把淋巴结LCH的LC分为4种 肾形和卵圆 形核LC 咖啡豆样核LC 大圆形核LC 混合型核的LC 并依据细胞及组织学特点将其分为4型 反 应性LCH 以肾形和卵圆形核LC为主 无细胞学恶性特征 伴较多的嗜酸性粒细胞浸润 交界性LCH 以 咖啡豆样核LC为主 淋巴结副皮质区破坏 向滤泡及髓质浸润 有散在的嗜酸性粒细胞浸润 低度恶性L CH 以混合性细胞为主 淋巴结破坏 伴坏死纤维化 高度恶性性LCH 即大圆细胞型 LC肉瘤型 以大 圆细胞型为主 淋巴结结构明显破坏 LC呈片 巢状分布 可见少量咖啡豆样核LC 嗜酸性粒细胞及反应 性巨噬细胞 部分区域坏死或纤维化 一般认为 淋巴结LCH中多核LC细胞较多见 3 脾 通常侵犯红髓 进展性病变可累及白髓 但很少见脾脏结构全部破坏 4 皮肤 骨外病变中最多见 常表现为顽固性湿疹 脂溢样皮疹 好发于头皮 躯干上部及四肢 主要侵 犯真皮 皮下组织 可侵及表皮 后者类似鲍特利小脓肿 但细胞具有LC的特征 5 女性生殖系统 Axiotis等 12 报道4例累及女性殖生系统的LCH并复习文献中38例同样病例 LCH可发生 于外阴 阴道 宫颈 宫内膜及卵巢 他们将其分为4型 单纯生殖道LCH 生殖道LCH继以多器官受累 口腔或皮肤LCH继以生殖道和多器官受累 尿崩症继以生殖道和多器官受累 生殖道LCH多见于青少 年 42例中 外阴 27 64 3 阴道 1 2 4 宫颈 2 4 8 生殖道多处多发病灶 13 31 其中 累及内膜者3例 1例累及卵巢 临床既可无症状 也可有搔痒 疼痛 白带增多及流血 眼观可见小结节 和溃疡 镜下改变具LCH特点 6 消化道病变 本文作者曾遇到1例播散性LCH 累及食道 表现为食道鳞状上皮下结节病灶 镜检有LCH 特征 文献中还报道有胃和肠的LCH 7 肺 文献中及作者均遇到过肺部病变 表现为结节状病变 最大径可达2 3 cm 或为不规则星状小结 也可互相融合 晚期肺可呈蜂窝状 镜下有LCH特征 3 63 6 关于恶性关于恶性LCHLCH或或LCLC肉瘤肉瘤 多数学者认为 临床特点具有决定性意义 例如幼儿发病 有多系统多内脏病变伴肝 脾淋巴结肿大 血 小板减少 发热等表现者 进展快 预后差 单系统单灶性病变 成年人 进展慢 预后较好 存活率在9 5 以上 但如累及两个器官者 存活率下降为75 侵犯内脏并有脏器功能损害者预后差 对病理学是否可 以独立诊断恶性的意见不一 有人认为 大圆细胞为主 细胞异型明显 核分裂象多见 坏死明显有诊断 意义 但也有不少人认为难以依据形态 包括核异型及核分裂象数 判定良恶性 Eara等 13 把恶性LCH分为 4组 A组 良性形态的LCH伴惰性进展 B组 良性细胞学形态伴进行性临床经过 C组 细胞学有不 典型性或恶性图象伴相对良性临床过程 D组 细胞学有不典型性或恶性表现伴进行性临床过程 4 4 鉴别诊断鉴别诊断 4 14 1 嗜伊红细胞淋巴肉芽肿嗜伊红细胞淋巴肉芽肿 又称金显宅病或Kimuras病 特点为 青年男性多见 侵犯淋巴结 颈部尤以腮 腺淋巴结 枕颈部淋巴结 及其附近软组织 无痛性肿块 可伴搔痒 局部皮 肤有抓痕及色素变化 淋巴结结构大致保存 淋巴滤泡增生 反应中心扩大 多量嗜酸性粒细胞弥漫和 或 灶性浸润 可呈嗜酸性粒细胞微脓肿状 常出现于 滤泡间区 晚期可累及淋巴滤泡 少量组织细胞增生 嗜酸性蛋白物质沉积 晚 期有纤维母细胞增生 血管有纤维化或围管性纤维化及玻璃样变 淋巴结外周 软组织可有嗜酸性粒细胞浸润 水肿 致局部皮下组织增厚 外周血中嗜酸性 粒细胞增多 全身情况良好 病程长 发展缓慢 对小剂量照射反应敏感 免疫组化 组织细胞CD1a O10 S 100蛋白 Mac387 CD15 4 24 2 外周外周T T细胞性淋巴瘤细胞性淋巴瘤 淋巴结结构破坏 大量高内皮小血管增生 大量肿瘤性T淋巴细胞 部分 细胞胞浆透明 核圆或扭曲 多数T细胞核形不整 核膜薄 有扭曲 染色质细 但不见典型核沟 有多形性及异型性 核分裂象多见 可间杂有少量嗜酸性 粒细胞 B淋巴细胞 浆细胞 免疫组化 瘤细胞LCA CD3 S 100蛋白 CD1a O10 Mac387 4 34 3 单核细胞性白血病单核细胞性白血病 侵及淋巴结时 可见大量不成熟单核细胞浸润 特点为细胞非常一致 中等大小 胞界清楚 有少量红染胞浆 核圆或微凹 居中或偏位 无扭曲及核沟 瘤细 胞 S 100蛋白 CD1a O10 MPO 骨髓象及血象有助鉴别 4 44 4 Rosai DorfmanRosai Dorfman病或窦组织细胞增生症伴巨块淋巴结病病或窦组织细胞增生症伴巨块淋巴结病 多见于儿童及青年 双侧颈淋巴结无痛性肿块 伴发热 ESR增块 中性粒 细胞增多及多克隆性高球蛋白血症 淋巴结结构部分或不全破坏 淋巴滤泡消 失 突出形态为淋巴窦明显扩张 窦内充满组织细胞及少量小淋巴细胞 嗜中性 粒细胞 组织细胞有明显吞噬现象 吞噬淋巴细胞 噬淋巴细胞现象 红细胞 核碎片 脂质 泡沫细胞 组织细胞分化成熟 偶有轻度异型 核分裂象罕见 S 100蛋白呈强阳性 细胞的明显吞噬现象 核无沟 扭曲及分叶 CD1a O10 阴性 均可使之有别与LCH 4 54 5 滤泡树突状细胞肉瘤滤泡树突状细胞肉瘤 多累及颈淋巴结 亦可累及结外如肠 口腔及脾 淋巴结结构破坏 肿瘤细 胞卵梭形或圆形 排列成束状或漩涡状 甚至出现storiform构型 低倍镜下可 疑似纤维性脑膜瘤 核梭形 卵圆形 核膜清楚 染色质靠边 致核呈囊泡状 有小核仁 核分裂象少见 复发者细胞可有多形性 瘤细胞间杂有成熟的小淋巴 细胞及浆细胞 致高倍镜下类似胸腺瘤 鉴别要点 细胞核无分叶及核沟 S 100蛋白可以阳性但CD1a O10 阴性 CD21 CD35及Ki FDRCIp等阳性 4 64 6 交指树突细胞肿瘤或交指网细胞肉瘤交指树突细胞肿瘤或交指网细胞肉瘤 极少见 主要侵犯淋巴结 但可累及皮肤及大肠 镜下 瘤细胞呈梭形或多 形性 免疫组化染色 瘤细胞 CD45RB S 100蛋白及Mac 387均阳性 但CD1a O10 阴性 CD21及CD35也阴性 小结 LCH的镜下诊断必须具备 典型LC细胞大量增生 伴嗜酸性粒细胞浸润 可杂有组织细胞但为反应成分 S 100蛋白及CD1a O10 阳性 电镜下找到Birbeck颗粒 但在日常外检中 有 两项亦可诊断 作者简介 龚西 男 64岁 教授 硕士生导师 作者单位 龚西 安徽医科大学病理学教研室 合肥 230032 参考文献参考文献 1 1 Wright Browne V McClain KL Ordonez N et al Physiology and pathophysiology of dendritic cell Hum Pathol 1997 28 28 563 579 2 2 Warnke RA Weiss LM Chan JC et al Atlas of tumor pathology third series Fascicle 14 Tumors of the lymph nodes and spleen Washington DC AFIP 1995 341 349 3 3 Kilpatrick SE Wenger DE Gilchrist GS et al Langerhans cell histiocytosis histiocytosis X of bone A clinicopathologic analysis of 263 pediatric and adult cases Cancer 1995 76 76 2471 2483 4 4 Yu RC Chu C Buluwela L et al Clonal proliferation of langerhans cell in langerhans cell histiocytosis Lancet 1994 343 343 767 768 5 5 Williams CL Busque L Griffith BB et al Langerhans cell histiocytosis histiocytosis X a clonal proliferative disease N Engl J 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