假说-探索-循证,抗血管生成治疗之路在何方

假说-探索-循证，抗血管生成治疗之路在何方,同济大学附属天佑医院 李进 教授,目录,抗血管生成治疗作用机制假说的变迁： 从“饿死肿瘤”到“肿瘤血管正常化”抗血管生成治疗策略的探索与循证单药治疗与放化疗联合与免疫治疗联合,异常血管生成与肿瘤进展关系密切,肿瘤体积还很小时，通过正常的局部血管可以获得氧气和营养供应,当肿瘤体积增长超过局部血管供应能力后，促血管生成前因子释放，促进异常的新生血管生成,异常血管为肿瘤提供新的血液供应，使肿瘤长大改变肿瘤微环境，如造成低氧环境,异常血管生成与肿瘤进展、发生转移、免疫系统逃逸，耐药密切相关,Naveen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-494; Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-1121,1971年提出的 “饿死肿瘤”假说和2002年VEGF的发现为抗血管生成肿瘤治疗奠定基础,抗血管生成药物：包括作用于细胞外的大分子（抗体，受体抗体）和细胞内的小分子药物（酪氨酸激酶抑制剂（TKI）等）,Naveen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-494; Rakesh K. Jain et al. Cancer cell 2014; 26(5): 605622,“饿死肿瘤”假说（1971）通过阻止血管生成而“饿死肿瘤”，从而延缓肿瘤进展，延长患者生存时间,VEGF（2002）促进血管生长的核心因子，在大部分实体肿瘤上过度表达,抗血管治疗对多种肿瘤均有效，已成为目前多种肿瘤的标准治疗方案之一,Weilan Ye. Developmental Cell 2016;37(2):114-125; Ye W et al.Dev Cell. 2016 Apr 18;37(2):114-25,FDA/EMA/CFDA批准的抗血管生成治疗药物,如果抗肿瘤血管生成治疗是通过引起肿瘤缺血、缺氧而饿死肿瘤，那么抗血管生成药物（AA）会使肿瘤血管严重退化，会阻碍药物和氧的传输而拮抗放化疗的治疗效果然而，临床研究提示贝伐单抗单用并不能延长生存期，与化疗药物联用，却能延长生存期,Why？,; Rakesh K. Jain et al. Cancer cell 2014; 26(5): 605622,“肿瘤血管正常化”假说可以解释这个看似矛盾的问题,“肿瘤血管正常化”假说使用抗血管生成药物（AA）使肿瘤不正常的血管结构和功能趋向正常状态使肿瘤的微环境也趋向正常,Rakesh K. Jain et al. Cancer cell 2014; 26(5): 605622；Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-1121,正常的血管,异常的血管,正常化的血管,临床研究证实假说抗血管生成治疗可使肿瘤血管结构和功能趋于正常化,IFP：组织液压 FDG: 氟脱氧葡萄糖 PVC：外周血管细胞,Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-1121,临床研究证实假说抗血管生成治疗可使肿瘤微环境趋于正常：缓解缺氧,Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-1121,目录,抗血管生成治疗作用机制假说的变迁： 从“饿死肿瘤”到“肿瘤血管正常化”抗血管生成治疗策略的探索与循证单药治疗与放化疗联合与免疫治疗联合,与贝伐单抗不同，大部分抗血管生成药物单药即可获得显著临床获益,Rakesh K. Jain et al. Cancer cell 2014; 26(5): 605622; Jin Li et al, J Clin Oncol 2016, Feb 16 .,贝伐单抗单药不能获得显著临床获益的原因分析,拮抗VEGF、拮抗VEGFR的临床结局可能不同1 虽然 VEGFR 是VEGF的下游信号，但可能某些肿瘤（如胃食管结合部腺癌)患者的生存期与肿瘤血管高度表达VEGFR2高度相关，所以拮抗VEGFR与拮抗VEGF的临床结局不同已有研究发现，胞内VEGF自分泌通路对某些肿瘤（如肝外胆管癌）的细胞增殖起主要作用2 贝伐单抗显著减少细胞外VEGF水平，但不能显著抑制肝外胆管癌的细胞增殖 阿帕替尼抑制胞内VEGF自分泌通路，显著抑制肝外胆管癌的细胞增殖,1. Rakesh K. Jain et al. Cancer Cell 2014; 26(5): 605622;2. Peng S et al. Cancer Lett. 2016 Apr 10;373(2):193-202.,如何进一步提高抗血管生成药物（AA）的临床疗效？,与放化疗联合,与免疫治疗联合,AA联合放化疗，提高抗肿瘤疗效的作用机制（一）：AA使肿瘤血管正常化，有效促进化疗药物等的传递,AA使肿瘤血管正常化，降低渗透压，缓解缺氧，恢复肿瘤细胞对药物渗透、传递和摄取能力,Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-1121,AA联合放化疗，提高抗肿瘤疗效的作用机制（二）：AA可逆转多药耐药，增强化疗药物疗效,Fu LW et al, Cancer Res 2010; 70(20); 798191,随阿帕替尼剂量增加，化疗药物的药效增加倍数越大,逆转倍数*,*：逆转倍数=未加阿帕替尼时化疗药物的IC50/加入阿帕替尼后药物的IC50，表示加入相应浓度的阿帕替尼后化疗药物药效增加的倍数,阿帕替尼可竞争性结合ABC转运蛋白上的ATP催化位点，抑制ABC转运蛋白的外排作用，增加肿瘤细胞内的药物活性成分，逆转肿瘤细胞的多药耐药性,ABCB1过度表达的细胞,ABCG2过度表达的细胞,直接损伤肿瘤细胞同样具有抗血管生成的效应，直接损伤肿瘤的内皮细胞或组织内皮原细胞的聚集,AA作用于内皮细胞，导致血管退化肿瘤细胞表达VEGFR，因此AA可直接干预其生存或增加其对治疗的敏感性,放化疗,抗血管生成药物,作用彼此加强,作用于不同靶点,AA联合放化疗，提高抗肿瘤疗效的作用机制（三）：作用于不同靶点，作用彼此加强,Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-1121,临床研究也同样证实：AA与放化疗联合，显著增加临床获益,Edgar Selzer et al. Expert Rev. Clin Pharmacol 2013;6(6):663-676;Rakesh K. Jain et al. Cancer cell 2014; 26(5): 605622,目前，AA与放疗联合的临床研究数据还比较缺乏。,AA与放化疗联合，应谨慎选择治疗方案,连续治疗,化疗间歇期治疗,未治疗的肿瘤,肿瘤血管正常化,连续的抗血管生成治疗,化疗,血管,抗血管生成治疗,未治疗的肿瘤,肿瘤血管正常化,肿瘤血管的再生长,肿瘤血管再次正常化,血管,化疗,如果连续使用抗血管生成药物，会造成肿瘤血流的持续下降，最终降低对化疗药物的摄取率。在化疗间歇期使用抗血管生成药物，有助于在血管正常化的时间窗内加强化疗药物的递送，降低不良反应。但是这种治疗方案可能会促进肿瘤细胞的恢复，所以要谨慎选择。,Jie Ma et al. Mol Cancer Ther. 2008 December ; 7(12): 36703684,AA与放化疗联合要发挥到最大疗效，还需要注意血管正常化的时间窗有剂量和时间依赖性,Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-1121;Rakesh K. Jain et al. Cancer cell 2014; 26(5): 605622,血管正常化的时间窗,肿瘤血管正常化存在剂量依赖性，用药需选择最佳剂量,阿西替尼 4.5ug/kg,阿西替尼 36ug/kg,肿瘤内氧分压（%对照组）,肿瘤内氧分压（%对照组）,给药后时间（小时）,给药后时间（小时）,*,*,*,与对照组相比，给药后24-54h，肿瘤内供氧情况无显著变化,与对照组相比，给药后27-48h 肿瘤内供氧情况显著改善，在30h时达到最优,* P0.01* P0.05,人A2780卵巢癌细胞的体外实验。,Weiss A et al. Sci Rep.2015;5:8990.,AA给药后，肿瘤血管正常化存在时间窗，在时间窗内给予化疗药物，疗效最佳,阿霉素被肿瘤细胞摄取后荧光显像,肿瘤正常化体积（%）,在血管正常化时间窗内给药，阿霉素被肿瘤细胞/血管摄取量显著更多,在血管正常化时间窗内给药，阿霉素抗肿瘤疗效最佳,给药阿霉素后时间（min）,给药阿霉素后时间（d）,CTRL：对照组 DOX：阿霉素 in NW：阿西替尼给药后30h 给予阿霉素 out NW：阿西替尼给药后24h给予阿霉素,*,*,*,* P0.01* P0.05,Weiss A et al. Sci Rep.2015;5:8990.,人A2780卵巢癌细胞的体外实验。给药后27-48h为血管正常化时间窗。,如何进一步提高抗血管生成药物（AA）的临床疗效？,与放化疗联合,与免疫治疗联合,血管正常化使肿瘤微环境改变：从免疫抑制到免疫支持,异常的血管结构,免疫抑制的微环境,正常化的血管,免疫促进的微环境,使血管正常化的剂量,Rakesh K. Jain et al. Cancer cell 2014; 26(5): 605622,肿瘤血流灌注,肿瘤内供氧和pH水平,TAMs：肿瘤细胞极化 MDSCs：肿瘤抑制细胞 Tregs：调节性T细胞,研究证实，AA与免疫治疗联合，显著提高疗效,Rakesh K. Jain et al. Cancer cell 2014; 26(5): 605622,其他可能提高AA疗效的方法,寻找AA使肿瘤血管正常化时间窗的标志物：目前尚未发现可靠的分子标记，爱帕琳肽是潜在的预测因子选择合适的标志物，筛选AA疗效更佳人群：治疗前sVEGFR1、NRP1 、SDF1 等因子水平与AA耐药相关AA疗效还与联用药物的分子大小关系密切：比如低剂量抗VEGFR2抗体改善纳米级别分子药物的递送（-12nm），却不能改善60-120nm的分子药物传递和RAS抑制剂联用：研究表明，RAS抑制剂可阻止肿瘤成纤维细胞活性降低胶原和透明质酸的水平，降低肿瘤内部压力，开放血管从而促进化疗药物的递送，改善疗效,Zhang Li et al. Cancer