羧酸与胺的缩合酰化反应.

北京化工大学北方学院药物合成反应大作业 论文 文献综述 羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸与胺的缩合酰化反应 王露 化工与制药专业 1105 班 学号 110150151 指导教师 刘雪凌老师 摘摘 要要 合成是制药的基本方法 也是很重要的方法 人类对药物的需求很大 要 不断的创新 研发新药 合成是其中必不可少的方法 本文介绍了常见合成酰 胺的方法 合成酰胺通用的方法是先活化羧基 然后再与胺反应得到酰胺 其 中羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法 5 这一反应是一个平衡反应 采用 过量的反应物之一或除去反应中生成的水 均有利于平衡向产物方向转移 除 去水的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏 1 关键词 关键词 合成 酰化 活化 北京化工大学北方学院药物合成反应大作业 论文 文献综述 前前 言言 药物对于我们任何一个人来说都不陌生 而且离不开 现在药物的种类有很 多 但还是有一些疾病无法治疗 所以我们需要不断的研发新药 而合成又是 制药的基本领域和方法 所以我们需要学习 了解具体的合成方法 3 常见合成酰胺的方法常见合成酰胺的方法 羧酸与胺的缩合酰化反应 氨或胺与酰卤的酰化反应 氨或胺与酸酐的酰化反应 其他缩合方法 酯交换为酰胺 氰基转化为酰胺 羧酸与胺的缩合酰化反应羧酸与胺的缩合酰化反应 1 1 羧酸和胺的直接缩合反应 羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法 这一反应是一个平衡反应 采用过量 的反应物之一或除去反应中生成的水 均有利于平衡向产物方向转移 除去水 的方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏 例如将 a 羟基乙酸及苄 胺于 90 共热 并蒸出生成的水及过量的苄胺 则生成 a 羟基乙酰基苄胺 7 90oC HOCH2COOHPhCH2NH2 HOCH2CONHCH2Ph 1 11 1 混合酸酐法混合酸酐法 1 1 11 1 1 混合酸酐法 一 混合酸酐法 一 氯甲酸酯法 主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐 而后 再与胺反应得到相应的酰胺 这一反应如果酸的 a 位位阻大或者连有吸电子基 团 有时会停留在混合酸酐这一步 但加热可以促使其反应 这一反应也可用 于无取代酰胺的合成 ClCOOEt NEt3 CHCl3 20 5oC 1 5h NH3 gas rt 30min 91 N O COOH Ph Ph 北京化工大学北方学院药物合成反应大作业 论文 文献综述 NMM DMF r t 33 O O OO OO N O BocHN BocHN BocHNC5H11 C5H11NH2 1 1 21 1 2 混合酸酐法混合酸酐法 二二 羰基二咪唑 应用羰基二咪唑 CDI 与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑 许多酰基咪唑有一定的稳定性 有时可以分离出来 但一般来说其不用分离 反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺 文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸 甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐 CBMIT 的缩合性能更好 该类反应由 于 CDI 或 CBMIT 会和过量的胺反应得到脲的副产物 因此其用量一定要严格控 制在 1 当量 最近有人发现应用 CDI 合成 Weinreb 酰胺是一个较好的方法 2 MeOTf 2 eq CH3NO2 10oC OTf2 CBMIT N N N O N N N N O N 1 1 31 1 3 混合酸酐法混合酸酐法 三三 磺酰氯 另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸 磺酸的混合酸酐 其 北京化工大学北方学院药物合成反应大作业 论文 文献综述 与胺反应得到相应的酰胺 常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯 MsCl 对甲苯磺酰氯 TsCl 和对硝基苯磺酰氯 NsCl 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性 其与 酸反应生成活性更高的混合酸酐 一般二级胺和三级胺 甚至位阻很大的胺都 能顺利反应 6 1 1 41 1 4 混合酸酐法混合酸酐法 四四 Boc 酸酐 通过酸与 Boc 酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相应的伯酰胺 1 21 2 碳二亚胺类缩合剂法碳二亚胺类缩合剂法 1 2 11 2 1 碳二亚胺类缩合剂法 一 碳二亚胺类缩合剂法 一 缩合剂 利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛 目前常用的缩合剂主要有三种 二环己基碳二亚胺 DCC 二异丙基碳二亚胺 DIC 和 1 3 二甲胺基丙基 3 乙基碳二亚胺 EDCI EDC NCN N N CN NCN DCC HCl DIC 使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂 如 4 N N 二甲基吡 啶 DMAP 1 羟基苯并三氮唑 HOBt 等等 其主要由于在反应的第一阶段酸对 碳二亚胺的加成中间体其并不稳定 若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或 北京化工大学北方学院药物合成反应大作业 论文 文献综述 活性酰胺 其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物 Path b 4 1 2 21 2 2 碳二亚胺类缩合剂法 二 碳二亚胺类缩合剂法 二 缩合活化剂 常用的缩合活化剂有以下几种 目前 4 N N 二甲基吡啶 DMAP 已被广泛应用于催化各种酰化反应 有时在用 DMAP 催化效果不好时 可采用 4 PPY 据相关文献报道其催化能力要比 DMAP 高千倍左右 6 DMAP4 PPY HOSu N N N N N N N O N N N N O N O O O N O O O N O O O F F O F F F HOBtHOAt NHPINHNIPFPOH 三个常用的缩合剂的比较三个常用的缩合剂的比较 在三个常用的缩合剂中 DCC 和 DIC 的价格较为便宜 一般 DCC 和 DMAP 合 用 使用 DCC 有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机 相溶解度很小但又都有一些微溶 因此通过一些常用的纯化方法 重结晶 柱 层析等等很难将其除得很彻底 由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其 他溶剂小 因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚 滤掉大部分的二 环己基脲后再进一步处理 DIC 由于其产生的二异丙基脲在有一般的有机溶剂 中溶解度较好 因此一般在组合化学的固相合成中用的较多 目前在药物化学中用的最多的是 EDCI 其一个主要的特点就是其反应后的 生成的脲是水溶性的 很容易被洗掉 一般 EDCI 与 HOBt 合用 注意 这一反 北京化工大学北方学院药物合成反应大作业 论文 文献综述 应 HOBt 一般是缺不了的 否则有可能导致缩合产率太低 有时如果酸的 a 位 位阻大或者连有吸电子基团 反应会停留在活性酯这一步 这一活性酯的质谱 信号较强 可通过 MS 或 LC MS 检测到 5 由于 HOBt 也是水溶性的 其使得反应的处理和纯化相对要容易 一般在这 一缩合中要加入碱 特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合 常用的是加 2 3 当 量的 N 甲基吗啡啉或二异丙基乙胺 DIEA Hunig base 缩合时以二氯甲烷 为溶剂 若底物的溶解度不好 可用 DMF 作反应溶剂 再使用该方法进行 在使用该方法进行氨基酸缩合时 一般投料必须在零下 20 30 下进行 并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌 否则其会引起氨基酸的消旋化 2 用 DCC 缩合法合成酰胺 用 DIC 缩合法合成酰胺 用 EDC 缩合法合成酰胺 北京化工大学北方学院药物合成反应大作业 论文 文献综述 1 31 3 鎓盐类的缩合剂法鎓盐类的缩合剂法 1 3 11 3 1 鎓盐类的缩合剂法 一 鎓盐类的缩合剂法 一 碳鎓盐类的缩合剂 近年来 许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺的缩 合反应 从盐的种类来分 主要有两类 一类是碳鎓盐 目前常用的为 O 7 氮杂苯并三氮唑 1 基 二 二甲胺基 碳鎓六氟磷酸盐 HATU O 苯并三氮唑 1 基 二 二甲胺基 碳鎓六氟磷 酸盐 HBTU O 5 氯苯并三氮唑 1 基 二 二甲胺基 碳鎓六氟磷酸盐 HCTU O 苯并三氮唑 1 基 二 二甲胺基 碳鎓四氟硼酸盐 TBTU O N 丁二酰亚胺基 二 二甲胺基 碳鎓四氟硼酸盐 TSTU O N endo 5 降 莰烯 2 3 二碳二酰亚胺 二 二甲胺基 碳鎓四氟硼酸盐 TNTU 等 3 这些试剂性能及应用有一些区别 HATU 是活性最高的碳鎓盐类缩合剂 但 由于它价格昂贵很少用于工业化生产 而且经常是在其它缩合剂效果不好时才 用到它 HBTU 相对来说要经济的多 而且可以用于大多数缩合反应 然而其 利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因 HCTU 活性较高 可以代替 HATU 用于工业化生产 其高活性要归功于有更好活性的 Cl HOBt 中间体 TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶剂的酰胺化反应 若将 HATU 和 HBTU 的二甲胺基变为四氢 吡咯基可以得到活性比它们更高的 O 7 氮杂苯并三氮唑 1 基 二 四氢吡咯 基 碳鎓六氟磷酸盐 HAPyU O 苯并三氮唑 1 基 二 四氢吡咯基 碳鎓 六氟磷酸盐 HBPyU 但这些试剂的价格极其昂贵 1 使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合 主要是通过分子内的转移 一步得到相 应的活性酯 以下以 HATU 的缩合反应为例 说明其反应机理 北京化工大学北方学院药物合成反应大作业 论文 文献综述 1 3 21 3 2 鎓盐类的缩合剂法 二 鎓盐类的缩合剂法 二 鏻鎓盐类的缩合剂 另一类为鏻鎓盐 最早的为苯并三氮唑 1 基氧 三 二甲胺基 鏻鎓六氟磷酸盐 BOP 试剂 该试剂由于产生致癌的六甲基磷 酰胺 HMPA 副产物 因而近年来被活性更好的 不产生致癌的副产物的苯并 三氮唑 1 基氧 三 四氢吡咯基 鏻鎓六氟磷酸盐 PyBOP 所代替 7 N N N O P N N N N N N O P N N N N N N N O P N N N BOP PF6 PF6 PyBOP PF6 PyAOP 在鏻鎓盐类的缩合剂中 PyBOP 的是一个较为强的缩合剂 一般其他缩合剂 缩合不好时常常用 PyBOP 可以得到更好的结果 比如 PyBOP 可用于将氨基酸与 氯化铵缩合得到相应的氨基酰胺 最近有报道 PyAOP 的缩合剂具有更强的活性 北京化工大学北方学院药物合成反应大作业 论文 文献综述 PyBOP HOBt NH4Cl N O O O Cl O N O N O Cl O 用 BOP 为缩合剂合成酰胺 用 PyBOP 为缩合剂合成酰胺 2 2 有机磷类缩合剂有机磷类缩合剂 多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合 如二苯基磷酰 氯 DPP Cl 氰代磷酸二乙酯 DECP 叠氮化磷酸二苯酯 DPPA 硫代二甲 基磷酰基叠氮 MPTA 二 2 氧 3 唑烷基 磷酰氯 BOP Cl 等 北京化工大学北方学院药物合成反应大作业 论文 文献综述 DPPA PN3 S MPTA Crystalline stable EtO PCN O EtO DECP NP O N Cl OO OO Ph PCl O Ph PhO PN3 O PhO Synth Commmun 1993 23 349 DPP Cl BOP Cl 在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中 DECP 常用于小量的多肽的合成 BOP Cl 特 别适合与氨基酸的合成 其收率 消旋等都较好 但其缺点是 当胺的反应活 性低时 常常得到酰化的唑烷 NP O N Cl OO OO BOP Cl ROH O Base R O O P N O NO O O ORN O O O 另外 BOP Cl 的溶解性较差 导致反应时间较长 有时会长达四五天 常用 DMF 做反应溶剂 应用 DPP Cl 为缩合剂合成酰胺 以下反应用 DCC 只有 15 的收率 但用 DPP Cl 可以得到 94 收率 COOH Ph2PCl DPP Cl Et3N AcOEt 10oC O O P O Ph PhPh NH2 Et3N rt 12 h O N H Ph Synthesis 1980 385 用 DPPA 为缩合剂合成酰胺 N O O O O OH P HN MeO O CONH2 COOMe H3C H2N N O O O O P H N MeO O CONH2 COOMe CH3 HN DPPA DMF 0OC for 2 hr then rt for overnight 81 用 BOP Cl 为缩合剂合成酰胺 O NH O HO O HN O NH2 ONH O O NH O HN iPr2NEt BOP Cl DCM rt overnight 3 3 其它缩合剂其它缩合剂 三苯基磷 多卤代甲烷 Synth Commun 1990 1105 三苯基磷 六氯丙酮 Tetrahedron Lett 1997 6489 三苯基磷 NBS Tetrahedron lett 1997 北京化工大学北方学院药物合成反应大作业 论文 文献综述 5359 等也可以用于酰胺的缩合 另外 当分子内有多个羧基存在时 有文献报 道使用三 2 6 二甲氧基苯基 铋作缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的 羧基缩合为酰胺 而连接在仲碳和叔碳上的羧基则不反应 用三苯基磷 多卤代甲烷合成酰胺 PPh3 R OPPh3 CX3 O RCO2H Base HX R1NHR2 R N O R2 R1 Ph3P O HCX3 CO2H NH2 PPh3 CBr4 NEt3 r t 15 min O N H CX4 Ph3PX CX3 37 3839 有报道用 DMTMM 为缩合剂 反应可以在醇或水中反应 N N N Cl MeO MeO ON rt 30 min N N N N MeO MeO O Cl DMTMM rt 12 h O2NCOOH PhNH2 O2NCONHP h 92 MeOH or water Tetrahedron 2001 1551 1558 用三苯基磷 六氯丙酮合成酰胺 OH O H2N O N H CCl3COCCl3 PPh3 DCM 78 C to r t 95 用三苯基磷 NBS 合成酰胺 Ph3P NBS N OO Ph3POR O Br RCOOH NHS NH2HO pyridine 25 C HO HN O Ph3PBr 98 北京化工大学北方学院药物合成反应大作业 论文 文献综述 结结 论论 通过以上文献综述 不难发现 合成酰胺通用的方法是先活化羧基 然后再与胺反应得到酰胺 总体 来说仲胺活性高于伯胺 脂肪胺高于芳香胺 羧酸与胺的缩合酰化反应的方法 有很多 有混合酸酐法 主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸 酐 而后再与胺反应得到相应的酰胺 碳二亚胺类缩合剂法 缩合剂 利用碳二 亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛 1 这一反应是一个平 衡反应 采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水 均有利于平衡向产物 方向转移 除去水的方