睡眠呼吸暂停综合征与内分泌功能紊乱

睡眠呼吸暂停综合征与内分泌功能紊乱睡眠呼吸暂停综合征与内分泌功能紊乱 来源 广东省医药卫生信息网 点击数 542 更新时间 2009 5 15 文章录入 gdystd1 关键词 内分泌 摘 要 对近年来睡眠呼吸暂停综合征与内分泌功能紊乱关系的研究进行综述 以使 相关患者能得到及时 正确的诊断与治疗 关 键 词 睡眠呼吸暂停综合征 内分泌 综述 睡眠呼吸暂停综合征 Sleep apnea Syndrome SAS SAS 是指每晚 7 小时睡眠中 每 次发作呼吸暂停 10 秒以上 呼吸暂停反复发作 30 次以上 或睡眠呼吸暂停 低通气指数 Ap nea Hypopnea Index AHI 超过 5 次 老年人超过 10 次 在成年人中 SAS 往往比哮 喘更常见 1 SAS 是发病较高并具有一定潜在危险的疾患 随着睡眠医学及呼吸病 学等学科的不断进展 对 SAS 的认识也有了进一步的深化 但 SAS 与内分泌功能以及由 其引发的内分泌功能紊乱造成的疾病之间的相互关系的研究较少 因此 有相关疾病的患 者不能得到及时 正确的诊断与治疗 就其相关的内分泌功能紊乱引发的疾病综述如下 1 SAS 分型和主要病理生理变化 1 1 分型 SAS 分成阻塞性睡眠呼吸暂停 Obstruction Sleep Apnea OSA 中枢性睡 眠呼吸暂停 Central Sleep Apnea CSA 混合性睡眠呼吸暂停 Mixed Sleep Apnea MISA 其中以 OSA 最常见 1 2 主要病理变化 1 睡眠期间反复出现的呼吸暂停或低通气 睡眠结构紊乱所致的低氧血症和高碳酸血 症对机体各系统造成的损害 2 由于呼吸停顿出现的低氧血症和高碳酸血症 产生的化学性刺激或呼吸努力增加所引 起的机械性刺激 引起醒觉反映和睡眠中断 并由此产生一系列精神 神经 内分泌功能 紊乱及血流动力学改变 造成组织器官反复缺血 缺氧 从而导致多系统器官功能损害 2 2 与 SAS 相关的内分泌紊乱疾病 2 1 SAS 与甲状腺功能减低 普遍认为 在 SAS 患者中甲减 甲状腺功能减退 的发病 率较高 且甲状腺素水平与 AHI 呈正相关 激素替代治疗可以减轻 SAS 的症状 改善睡 眠质量 SAS 合并甲减 可能是由于 SAS 患者反复低氧血症 使丘脑 垂体 甲状腺素轴 调节功能紊乱 促甲状腺素分泌减少 造成甲状腺功能减低 但也有部分患者先有甲状腺 功能减低 后有睡眠呼吸暂停 这种睡眠呼吸暂停常为阻塞性 大约半数甲减患者产生 OSA 3 这主要是因为甲减患者睡眠时因粘膜水肿 使上气道阻塞产生 OSA 当给 甲减患者甲状腺素治疗后 OSA 病情亦明显改善 故甲减也可能是造成 OSA 的原因之一 4 所以 OSA 与甲减的关系有待进一步的研究阐明 2 2 SAS 与糖尿病 研究发现 SAS 是独立于年龄 肥胖 遗传等因素的与胰岛素血症 糖代谢异常 2 型糖尿病相关的因素 SAS 患者血氧饱和度下降 可以引起胰岛素及类胰 岛素因子等代谢调节激素分泌异常 特别是瘦素分泌异常 血氧饱和度下降并与血液中胰 岛素的升高水平相关联 胰岛素水平增加 胰岛素抗体阳性增多 提示可能导致胰岛素的 拮抗性及高胰岛素血症 引发糖尿病 有研究对 22 例存在轻 中度 OSA 患者 采用经鼻持 续性正压通气 nCPAP 治疗 在改善睡眠呼吸紊乱的同时 降低了胰岛素的抵抗性 进 一步证实了 OSA 参与糖尿病 2 型发病的观点 5 Brocks 等发现 SAS 患者经 nCPAP 治疗后使机体对胰岛素的反应性提高 28 这些观察均证明 SAS 患者存在对胰岛素的反应 性下降和出现胰岛素拮抗 最终造成糖尿病 6 SAS 造成高血糖的另外因素 可能是反复发生的低氧血症及高碳酸症 继而兴奋交感神 经 使儿茶酚胺合成及释放增多 从而使肝糖原释放增加 血糖增高发生糖尿病 研究发 现 SAS 患者糖尿病发病率明显高于正常人群 而在糖尿病患者中 SAS 的发病率是正常人 群的 3 4 倍 说明 SAS 可能加重糖尿病 而 2 型糖尿病能量代谢障碍及肥胖等因素 可 诱发加重 SAS 7 2 3 SAS 与高血压病 OSA 与高血压病有很强的相关性 是位于年龄 吸烟 肥胖 饮 酒 性别以外的又一重要的高血压危险因素 OSA 反复发作的呼吸暂停 造成呼吸暂停来 觉醒及低氧血症 使 OSA 患者失去正常的昼夜血压变化规律 8 OSA 与高血压的关 系在年龄 体重正常者尤为明显 OSA 患者睡眠时反复发生低氧血症及高碳酸血症 可兴 奋交感神经 使儿茶酚胺包括肾上腺素及去甲肾上腺素合成释放增加 血压增高 并且这 种兴奋非常广泛 包括大脑皮质及脑干交感神经成分 9 低氧血症除引起儿茶酚胺增 高外 还可以刺激内源性洋地黄因子 DLF 增加 而 DLF 增加是引起容量依赖性或低肾 素性高血压的重要因素 此外 OSA 时 肾素 血管紧张素 醛固酮系统活性降低 10 并与平均动脉压及血容量负相关 可以认为其活性下降是对血压增高及血容量增 加的负反馈结果 故可以认为 OSA 伴高血压病常为容量依赖性 11 采用 nCPAP 治疗 可以使儿茶酚胺分泌明显下降 也有研究证实可以使肾上腺素分泌 水平恢复正常 减低血压 改善生活质量 但由于 OSA 患者高血压的原因是多方面的 对 药物控制不理想的患者通过 nCPAP 治疗后可使血压恢复正常 并不需要服用降压药物维持 但 nCPAP 不能纠正 OSA 的高血压状态 12 2 4 SAS 与肺动脉高压 OSA 患者肺动脉高压发病率较高 即使在无肺部疾病的情况下 OSA 亦可引起轻度的肺动脉压增高 因此认为 OSA 可能为肺动脉高压的又一重要的危险 因素 14 正常睡眠时肺动脉收缩压和舒张压可有轻微的变化 但在 OSA 时 患者睡眠周期每一 次呼吸暂停时间的延长和低氧血症的逐步加重 其波动幅度明显增大 多种因素可使 OSA 患者发生肺动脉高压 其发生机制及相关因素可能如下 1 在生理条件下 血管内皮细胞主要产生血管舒张因子 使血管舒张 抗凝抑制血管平 滑肌和内膜增生 从而起到维持血管内环境恒定的作用 在病理情况下 如慢性缺氧 则内皮细胞产生内皮素增多 而内皮素具有强烈持久的缩血管作用 尤其在肺小血管有更 强的收缩力 OSA 患者睡眠呼吸暂停时可引起觉醒反应 造成交感神经兴奋性增高 使儿 茶酚胺释放增加 内皮素水平增高 这些因素可通过影响肺血管张力和低氧性血管收缩 以及其它相关因素造成肺动脉压增高 2 OSA 患者睡眠呼吸暂停时反复的低氧血症 可导致肺动脉血管重建 从而引起肺动 脉高压 早期动物实验表明 间歇性低氧血症可使肺动脉结构发生改变 导致肺动脉血管 重建 引起肺动脉压增高 并且重建后的肺动脉对交感神经更加敏感 14 3 OSA 患者由于呼吸反复暂停 造成肺泡通气 血流比 例失调 引起低氧血症和高碳酸 血症 低氧血症及血氧饱和 度下降 可以反射性引起低氧性肺血管收缩 高碳酸血症亦可 诱导肺血管收缩并可增加肺血管对低氧的反应性 因此无论是低氧血症还是高碳酸血症 在肺动脉收缩造成肺动脉压增高中均起一定的作用 采用 nCPAP 治疗可降低肺动脉压 改 善肺动脉对低氧的反应性 15 OSA 引起的肺动脉高压是多方面的 除上述因素外 肥胖和是否合并 COPD 均可加重肺 动脉压增高的发生 但 OSA 引起的肺动脉压是睡眠时一过性的 是否可引起持续性肺动脉 高压有待进一步研究 2 5 SAS 与瘦素 瘦素是肥胖基因 Ob 基因 编码 脂肪细胞分泌的一种内源性激素 其作用于中枢神经系统 抑制食欲 减少体脂 调节脂肪分布及能量代谢 从而使人体和 动物体脂保持相对稳定 瘦素的浓度与体块指数 BMI 皮褶厚度 血清总胆固醇 低 密度胆固醇 胰岛素抵抗及动脉血氧饱和度密切相关 动物实验证实 瘦素能选择性地减少内脏脂肪 Razuo 等 使用 nCPAP 治疗 OSA 患者 发现 无论体重变化与否其内脏脂肪均明显下降 而皮下脂肪只有在体重减轻组才下降 16 OSA 患者瘦素水平明显上升 但上述作用并不明显 这可能与 OSA 时瘦素相对 缺乏 瘦素受体敏感性降低及瘦素抵抗有关 进一步研究发现 OSA 患者经 nCPAP 治疗 后 患者血清瘦素水平明显下降 经多元四归分析表明 瘦素与内脏脂肪存在着极强的相关 性 nCPAP 作为 OSA 的有效治疗方法 可能是改善了患者体内的瘦素抵抗 使受体敏感 性提高 瘦素的脂解作用明显增强 正常发挥其脂肪分布的作用 瘦素抵抗还是瘦素受体敏感性下降与 OSA 可能存在相关性 通过瘦素的研究 对探讨 OSA 的发病机理可能有一定的帮助 2 6 SAS 与脑梗塞 研究发现 OSA 患者脑卒中的发病率明显高于无 OSA 患者 并认为 OSA 为脑卒中的又一发病危险因素 血管活性肠肽 Vip 是由 28 个氨基酸组成的脑肠肽 是一种非肾上腺素能 非胆碱能 血管扩张剂 广泛存在于体内许多器官及组织中 包括呼吸道 中枢及外周神经系统 血 液及脑脊液均发现其存在 Vip 除松弛肠道平滑肌 促进水电解质分泌外 尚具有较强的 扩血管作用 Vip 可直接作用于脑血管 引起脑血管扩张 经研究证实 Vip 的扩血管作用 与血管平滑肌膜 cAMP 增多有关 Fisher 等研究发现 OSA 患者晨起中 Vip 在血清中浓度 明显增高 这种增高的程度与夜间发生呼吸暂停的次数呈正相关 17 OSA 等慢性缺 氧性疾病 患者前列腺素合成减少 血管平滑肌细胞膜内 cAMP 也减少 由于 cAMP 的降 低 尽管 OSA 时 Vip 增高 但其扩血管作用仍减低 由于 Vip 活性的降低 易引起脑血管 痉挛 甚至发生脑梗塞 此外 OSA 患者由于促红细胞生成素分泌的增高 引起红细胞增多 血液粘滞度增加 血流缓慢 血小板数量相对增加 纤溶酶活性下降及纤维蛋白原增高 增加了 OSA 并发心脏 脑血管疾病的危险 此外 OSA 患者抑郁反应迟钝 日常生活能力 降低等亦是脑梗塞的发病原因 18 19 2 7 SAS 与夜间哮喘 支气管收缩和气道的 高反应性可引起哮喘 SAS 发生哮喘可能是由于呼吸暂停刺激喉 声门处的神经受体引起 反应性支气管收缩 同时因胸腔负压增高 迷走张力升高 合并夜间胃食管返流 也可引 起支气管收缩 强烈的支气管收缩和气道高反应性引起哮喘 20 SAS 不但与上述疾病有关还与其它多种疾病有关 如冠心病 心力衰竭 心律失常 肺 心病 癫痫 肾脏疾病 胃食道 返流等 总之 SAS 与内分泌功能紊乱关系密切 相互影响 互为 因果 是一个复杂的多种激素 参与的过程 正是由于这种激素分泌的紊乱 可以引起多器官 多系统的损害 此点已通 过大量的基础和临床实验得到了证实 通过对 SAS 的治疗 这种由 SAS 引起的多器官 系统的损害可以改变和逆转 对于改善 SAS 患者的生活质量和预后有着重要意义 但目前 SAS 与激素紊乱的关系尚有许多不明之处 需要进一步研究阐明 参考文献 1 TAHIRA YASMEEN SHAHER KHAN SONAL G CLINICAL CASE SEMINAR Riedel s Thyroiditis Report of a Case Complicated bySpontaneous Hypoparathyroidism Recurrent Laryngeal Nerve Injury and Horner s Syndrome J Journal of Clinical Endocrinology Metabolism 2002 87 8 3543 3547 2 KAPLAN V ZHANG J N RUSSI E W Detection of inspiratory flow limitation during sleep by computer assisted respiratory inductiveplethysmography J European Respiratory J 2000 15 3 570 578 3 N WEISS G BINDER C KELLER Mutations in the low density lipoprotein receptor gene in German patients with familial hyper cholesterolaemia J Journal of Inherited Metabolic Disease 2000 23 8 778 790 4 C STOLLBERGER S SAITTA A MAZUR The glutamine paradox in a neonate with propionic acidaemia and severe hyperammon aemia J Journal of Inherited Metabolic Disease 2000 23 1 85 86 5 于 键 苏 珂 瘦素与 2 型糖尿病及胰岛素抵抗 J 新医学 2002 33 11 692 6 BURKHARD BEWIG THYRA CAROLINE Burkhard Bewig Thyra Caroline J Am Respit Crit Care 2000 67 2 166 172 7 T BANDYOPADHYAY D A GERARDI M L METERSKY Diabetes J Res Clin Pract 1991 13 45 48 8 A NODA KENTARO WATANABE SHOJI SENJUA Four Cases of Bronchiolitis obliterans Organizing Pneumonia Associated with Thy roid Disease J Journal of Hypertens 2000 18 539 544 9 SABINE QUISPE BRAVO FRANK RIEDEL JOACHIMWITTE et al Sleep Apnea Syndrome in Patients with Cardiac Pacemaker J Respiration 2000 67 3 268 271 10 林修功 高血压与肥胖症 J 中国实用内科杂志 2002 22 4 204 205 11 P LAVIE Current Concepts Sleep Disturbances in the Wake of Traumatic Events J The New England Journal of Medicine 2001 345 25 1825 1832 12 胡雪君 康 健 持续气道正压通气对阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者血管活性物 质的影响 J 中华结核与呼吸杂志 2002 25 1 36 38 13 RILEY S NELSON MARK R EICHINGER Role of nitric oxide NO in pulmonary dysfunction associated with experimental cirrhosisJ Respiration 2001 126 1 65 74 14 孔维民 王 辰 睡眠呼吸暂停综合症与 COPD 重叠综合症 J 中国实用内科杂 志 2002 22 6 362 364 15 DIMITAR SAJKOV TINGTING WANG NICHOLAS A Continuous Positive Airway Pressure Treatment Improves Pulmonary Hemody namics in Patients with Obstructive Sleep Apnea J American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2002 165 2 152 158 16 KAZUO CHIN TAKAYA NAKAMURA KOUICHI SHIMIZU Effects of nasal continuous positive airway pressure on soluble cell adhe sion molecules in patients with obstructive sleep apnea syndrome J The American journal of medicine 2000 109 7 562 567 17 FISCH