心肌缺血-再灌注无复流机制及中医学思考

1 / 14心肌缺血/再灌注无复流机制及中医学思考【关键词】 心肌缺血/再灌注;无复流现象;络脉;中医学;综述心肌缺血/再灌注(Ischemia/Reperfusion,I/R)主要有三大严重并发症,即恶性心律失常、心肌抑顿和无复流(NR),其中 NR的发生对患者的远期预后有重要意义。NR 是指急性心肌梗死(Acute Myocardia Infarction,AMI)患者经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous Coronary Intervention,PCI)或静脉溶栓,梗死的相关动脉(Infarction Relative Artery,IRA)再通后,排除病变部位急性闭塞、血栓、夹层、高度狭窄、心外膜血管痉挛等因素,冠状动脉前向血流减少(TIMI 血流 01 级),其所支配的区域心肌组织无灌注或灌注不良1。目前对 NR现象发生机制尚不完全清楚,若能明确 NR现象的发生机制,对临床用药将有深远的指导作用,对改善 AMI患者心功能及远期预后有重要的临床价值。1 心肌无复流概述1974年,Kloner 在冠状动脉闭塞后再灌注的动物实验模型上观察到即使解除心外膜阻塞,心肌也很少或无血流灌注,这一结果被描述为 NR现象。1985 年,Schofer 首先以双核素扫描技术发现 NR也发生于人的 AMI再灌注时。19862 / 14年,Bate 报告冠状动脉造影时 NR与梗塞动脉中异常的前向造影剂充盈缓慢相关联。此后,Wilson(1989 年)、Pomerantz(1991年)、Feld(1992 年)、Piana(1994 年)、Abbo(1995年)、Ito(1996 年)和 Giris(2000年)等先后证实,NR 现象发生于 AMI、溶栓、PTCA 和动脉消蚀技术(Debulking)后。最近,有文献报道,NR 是发生于再灌注初始直到 24、48 h 逐渐发展的动态过程2。2 关于心肌无复流分类2001年,Eeckhout 等3根据 NR的具体特征,将其分为 3类：实验性 NR,指实验条件下通过制作急性心肌 I/R模型观察的 NR,常用特异的心肌染料(如碳黑和硫黄素 S)来显示无复流区,多位于心内膜下,即所谓解剖型 NR;心肌梗死再灌注 NR,指 AMI在药物和机械方法使冠状动脉再通的情况下产生的 NR;血管造影 NR,是指常规 PCI中所产生的 NR,血管造影显示心肌梗死溶栓治疗临床试验(TIMI)血流低于 3级但没有远端动脉阻塞的证据。这 3种类型 NR之间既有共同联系,又有特征性差别。Galiuto4根据形态学和功能学研究将 NR分为 2类：解剖型,指微血管解剖结构受到破坏,导致不可逆心肌细胞及成分损坏;功能型,指开放的、解剖结构完整的微血管由于痉挛和(或)微栓塞而受损,具有动态时相性和可逆性。3 / 143 引发无复流现象的相关因素NR主要与缺血时间、缺血程度、梗死面积及再灌注时间的长短有关。缺血持续时间和症状开始至再灌注的时间是冠状动脉微循环功能障碍最强有力的决定因素,微循环功能的失调可以导致心肌组织水平再灌注失败,使心肌受损加重,从而增加 NR发生的可能性。Reffelmann 等5研究发现,NR 区面积随再灌注开通时间的延长而增加。另外,临床研究显示,NR 的发生与血管病变形态如几乎完全闭塞病变、血栓、钙化、长病变、PCI 中球囊扩张压力、次数及时间关系密切。卢氏等6研究发现,血管直径4 mm、弥漫性病变、病变血管处有血栓征象在 PCI时均易出现 NR现象。Iwakura等7临床研究表明,血糖水平是 NR现象的独立预测因子,入院时血糖 mmol/L 的患者更容易发生 NR。此外,NR的发生也与年龄、梗死前心绞痛、不稳定型心绞痛、心源性休克等有关。4 无复流现象发生机制NR现象是一个复杂的病理过程,它起始于缺血期,恶化于再灌注期,并以心肌微循环灌注障碍为病理核心,导致梗死区延展、左心室重构以及心功能降低等不良预后。有关 NR发生原因和机制尚不明确,目前学术界公认的因素包括冠状动脉微血管内皮细胞肿胀、白细胞阻塞及渗透、红细胞停滞、血管外心肌细胞水肿坏死、毛细血管和内皮细4 / 14胞完整性破坏及血小板激活、微栓塞等,这些因素导致微血管损伤和微循环障碍,从而引起 NR发生8。 内皮损伤和心肌细胞水肿杨氏等9认为,内皮受损使组织因子暴露,从而激活外源性凝血途径,导致血栓形成阻塞毛细血管;内皮损伤使前列环素 I2生成减少,激活的血小板使血栓素 A2(TXA2)生成增多,导致血管收缩、血栓形成。Reffelmann 等10研究发现,电镜下 NR区毛细血管内皮肿胀、突出甚至脱落,周边的坏死心肌压迫,使毛细血管及内皮细胞的完整性破坏可能是再灌注后即刻 NR现象发生的最重要机制,属结构性 NR。此时的 NR对药物治疗无反应。由于局部心肌组织缺氧、酸性代谢产物堆积以及氧自由基作用,NR 区毛细血管内皮细胞及心肌细胞肿胀,突出管腔,甚至脱落,形成栓塞。糖酵解产物增多导致渗透压改变,引起水钠潴留及心肌细胞水肿,压迫毛细血管床,使管腔狭窄。此外,NR 区细胞挛缩亦能加剧微血管狭窄7。微血管痉挛微血管痉挛导致的 NR属功能型 NR,其原因包括：球囊或支架对血管壁的扩张牵扯、血管再通后灌注压的突然增加以及球囊扩张对血流的阻断,诱发血管痉挛11;PCI 使血栓碎裂和血小板脱颗粒,释放 TXA2和 5-羟色胺5 / 14(5-HT)等缩血管因子,促进血栓形成,引起微血管痉挛12;三磷酸腺苷敏感性钾通道激活主要扩张小动脉,其功能抑制可导致冠状动脉痉挛11;I/R 损伤使内皮细胞生成一氧化氮(NO)减少,血管舒张功能减弱,难以拮抗 -受体介导的肾上腺素收缩血管效应;I/R 使心脏交感神经兴奋,由-受体介导可导致冠状动脉系统(包括 mm的小动脉和 微血栓形成血管中存在血栓或不稳定斑块,在球囊扩张或放置支架的过程中会被挤碎成为纤维碎片或微栓子,这种微栓子主要由脂质碎片、血小板、纤维蛋白复合物、泡沫细胞、胆固醇晶体以及血管壁的其他成分组成,造成远端血管的栓塞,引起慢复流或 NR13。Gawaz12研究表明,血小板和纤维蛋白原激活可导致 NR现象,其主要机制包括：纤维蛋白和血小板粘附聚集于毛细血管和小动脉入口,增加血粘度;血管内皮损伤时,血小板激活粘附,在二磷酸腺苷、胶原组织、肾上腺素、凝血酶、TXA2、5-HT 等物质作用下,血小板表面 GPb/a受体改变其构型,与纤维蛋白原二聚体的一端结合,形成微血栓阻塞血管;激活的血小板释放多种趋化因子,加重炎症反应,促进氧自由基释放,进一步损伤血管内皮,促进微血栓形成。Warnholtz 等14发现,去除血小板可明显缩小 NR区域。临床应用血管扩张剂治疗 NR无效,但抑制血小板活6 / 14性可显著缩小新西兰大白兔 NR范围15,说明凝血因子聚集在 NR发生机制中的重要作用。白细胞趋化研究发现,NR 区可见大量白细胞聚集6。动物试验表明,NR 的心肌组织表达大量粘附分子 CD18,其介导中性粒细胞激活,激活的中性粒细胞变形能力差,易粘附和聚集阻塞毛细血管腔,导致微血管腔内白细胞栓塞;中性粒细胞激活后产生氧自由基、脱颗粒产物、血小板激活因子等,促进白细胞与内皮细胞及血小板相互作用,进一步加剧毛细血管内皮损伤,加重微血栓形成,导致心肌灌注不足16。用去除白细胞的血液实施再灌注,能有效预防或减轻 NR,减少心肌梗死面积,提示白细胞聚集及其与内皮细胞、血小板间的相互作用,可能是产生 NR的机制之一。但应强调的是,盐水灌注离体心脏也能显示 NR区,所以,白细胞的作用可能只是加重 NR,而不是其必要条件7。氧自由基暴发氧自由基暴发在心肌 I/R损伤中起重要作用。研究表明,其暴发出现在再灌注后的 1 min内,并在 47 min内达峰值17。氧自由基可引起脂质过氧化,降低细胞膜流动性,增加细胞膜通透性,损伤细胞膜离子泵,引起细胞能量和离子稳态的异常,最终导致细胞损伤甚至死亡。在缺血缺氧情况下,氧自由基清除系统功能减弱或丧失,产生大量黄嘌7 / 14呤氧化酶(XO)和次黄嘌呤,复灌开始后,随大量氧分子进入缺血心肌,XO 催化次黄嘌呤转变成黄嘌呤的过程,会产生大量氧自由基,超过抗氧化防御系统的清除能力,即导致细胞结构和功能损伤18。 微循环障碍现在已经公认,冠状动脉微循环(Coronary Artery Microcirculation,CAM)灌注障碍为 NR的核心发病机制15。CAM是指直径 5 防治无复流现象的意义积极有效地防治 NR,可挽救微小动脉,进而有助于侧枝循环的建立及坏死区血管新生;能够增加心肌坏死区的血供以及随血液供应的各种因子,加速坏死区愈合,减少梗死区扩大,缓解左室重构;血流的恢复保证了临床药物向坏死区输送,加快坏死区域的修复及抑制心肌细胞凋亡20。随着对 NR病理生理机制研究的深入,术前或术后辅以药物治疗以及新型装置在 PCI术中的应用使 NR发生减少,但具体机制仍有待进一步探讨研究。总之,在心肌缺血期,内皮系统损伤,包括内皮肿胀和由此导致的心肌细胞水肿,形成原始 NR区;再灌注期,尤其再灌注早期数小时内,随着时间的延长,可进行性加剧内皮及心肌细胞变性;血小板、纤维蛋白和白细胞积聚堵塞毛细血管腔,微血管痉挛等,则进一步使 NR区扩大。近年来研究8 / 14发现,针对某一种发生机理采取相应的治疗措施都取得了比较好的临床疗效,如对血小板过度激活采用血小板GPb/a 受体拮抗剂、血管痉挛采用钙通道阻滞剂、斑块碎屑脱落引起微小血管栓塞可用微血栓滤过装置、内皮损伤导致 NO合成减少介导的血管舒张功能障碍给予腺苷和硝普钠等都取得了良好的治疗效果15。另外,冠状动脉开通时间至关重要,可以人为控制,因此,要加大健康教育力度,同时 AMI患者入院后要有绿色通道的保证。NR 现象发生是多因素联合作用的结果,因此,在预防为主的基础上,采取多种手段共同应用才能取得更好的疗效。6 无复流与中医病机NR发生的核心机制是 CAM障碍,应属中医络脉病变范畴。 “络脉”一词首见于灵枢脉度,所谓“经脉为里,支而横者为络,络之别者为孙络”,即经脉是主干,络脉是由经脉支横分出,并再进一步网络状分布,逐层细分至孙络。目前,国内诸多学者根据血管的功能结构不同,将大、中、小血管归为中医之经脉,微动脉、微静脉归属于中医学之络脉21。笔者认为,此种划分方法为中西医学在认识心血管疾病发生机理方面提供了良好的同一性。中医学根据络脉循行部位不同,将络脉分为阴络、阳络,阳络循行于皮肤、体表;阴络循行体内,络布各脏腑,正如叶天士所指“阴络即脏腑隶下之络” 。根据络脉所属脏腑9 / 14不同,又有心络、肾络、肝络、肺络、脾络之分,其中心络类似 CAM。心络为循行于心脏的络脉,属于“脉络-血管系统”的重要组成部分22。从生理意义上讲,心络气血充盈,气机通畅,则心藏神、主血脉功能才能正常运行。从病理意义上讲,心络形态细小,具有濡养心脏的功能和血气运行缓慢的特点,寒邪侵袭、内伤七情、痰瘀阻络、体虚气血不荣等均可伤及心络,使得心络气血运行缓慢或阻滞或络脉绌急,气血津液输布障碍,津凝为痰,血滞为瘀,痰瘀阻滞络脉,使部分心肌及络脉因缺少气血的濡养而凋亡、坏死。当闭塞的心络再通时由于外力作用使得心络受损,络脉绌急,加之痰瘀内阻,粘腻难行,脉道输送血液的功能障碍,导致气血运行缓慢甚至中断,发生 NR。或络脉再通后痰瘀之邪未能尽除,沿脉络走势下行,阻滞于下一级络脉,影响络脉正常的生理功能,使更加细小的孙络急性闭塞,气血运行不畅,血滞为瘀,新生瘀血进一步阻碍了气血的运行,导致气血运行缓慢甚至中断,发生 NR。此过程可类同 CAM的完整性受损,使得微动脉内皮细胞肿胀、血管痉挛、微血栓的脱落阻塞微小动脉,血液运行障碍,继而产生慢复流或 NR。 由此可见,络脉绌急与络脉瘀阻是 NR发生的主要病理基础。络脉绌急可在络脉瘀阻的基础上发生也可单独为10 / 14患,络脉绌急可进一步加重络脉瘀阻,络脉瘀阻更易引起络脉绌急,二者常互为因果,正如叶天士临证指南医案所指“邪与气血两凝,结聚络脉” 。此机理若能被临床证实,将为中医药治疗 NR提供理论依据。7 无复流与中医药治疗CAM障碍的临床表现具有突发性、多变性,辨证施治应依个体化原则处理。史氏23在 AMI再灌注晚期给予中药治疗,结果显示,加中药治疗组在冠状动脉血运重建 1周、1个月、6 个月异常室壁运动节段恢复率分别为%、%、%,高于对照组%、%、%,其左室收缩功能改善程度亦优于对照组。提示在 PCI治疗后加用中药,可明显缩小梗死面积,减少 NR发生及室壁运动异常节段恢复时间,提高总恢复率,对保护CAM完整性、恢复完全灌注可能起到积极作用。杨氏等24研究表明,通心络胶囊能有效防治 AMI再灌注后 NR,缩小心肌梗死面积。王氏等25研究显示,川芎嗪亦可缩小兔 AMI再灌注后心肌 NR面积和心肌梗死面积,减轻心肌损伤,且效果与尼可地尔相当。此外,丹参、葛根素、冰片、绞股蓝及银杏等均被证实对防治心肌 I/R损伤有效,其防治 NR作用和机制是我们今后值得探索的方向。8 结语AMI患者再灌注后发生 NR,严重影响了患者的预后,其病理生理机制可能是 CAM障碍,因此,改善心肌微循环再11 / 14灌注已成为 AMI再灌注治疗的焦点之一。然而,NR 的发生机制尚未完全明确,药物和新型装置的治疗效果尚缺乏大规模循证医学支持。进一步探讨 NR发生机制,控制相关因素,将有助于制定和完善 NR治疗策略。运用中医理论思考 NR发生机制,并应用于临床实践,可能对防治 NR有益。但中药防治 NR,其药效学、量效学、时效学及机理机制尚需艰苦研究探索。13 杨跃进,赵京林.急性心肌梗死再灌注后心肌无再流的评价和防治J.心肺血管病杂志,XX,26(4)：239-241.14 Warnholtz Ascan, Ostad Mir Abolfazl, Heitzer Thomas. 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